Что лечит мабтера. Условия и сроки хранения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

1 мл препарата содержит:

Активное вещество:

Ритуксимаб 10 мг

Вспомогательные вещества:

Натрия цитрата дигидрат 7.35 мг

Полисорбат 80 0.70 мг

Натрия хлорид 9.00 мг

Хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6.5)

Вода для инъекций до 1 мл

Описание

Прозрачная или слегка опалесцируклцая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакологическое действие

Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированныйна клетке CD20 после связывания с антителомне интернализуется иперестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD 19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1.1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксоруби-цин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (СL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на СL2 ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель СL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность СL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19.0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузии по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз.

Средняя Сmах после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит.

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя Стах ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Сmах на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м21 раз в неделю медиана 1т~ 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сутки и объем распределения - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома.

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит.

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-а), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.

Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

С осторожностью.

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Беременность и период лактации

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание ценообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Мабтера® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера® физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в тёчение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С.

Препарат Мабтера ® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Стандартный режим дозирования.

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Первоначальная терапия:

Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

В комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкри-стин, преднизолон);

8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбу-цил, преднизолон);

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксо-рубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднкзолон+ интерферон).

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

У ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить;

При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м21 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера®.

Хронический лимфолейкоз.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Мабтера®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 тыс/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Мабтера® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. Ревматоидный артрит.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера®. Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-C03 (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Мабтера® или непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера®: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата Мабтера®;

Мабтера® - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях.

Пожилой возраст.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто>10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%.

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях.

Мабтера® пои терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто -рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота. "

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто -левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG).

* частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера® в комбинаты с химиотеуапией (R-CHOP, R-СУР. R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции.

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера®) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции.

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

При терапии препаратом Мабтера® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе.

При терапии препаратом Мабтера® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4% Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови.

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1.1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет.

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера® была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система.

Мабтера® в комбинаиии с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимсЬоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе.

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет.

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера® через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель).

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия.

Пожилой возраст (>65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидиви-рующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия, частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции:

бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревога.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера®, в том числе спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера®.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите.

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой >10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 18.2% (в группе сравнения - 20.4%), диарея - 17.2% (в группе сравнения - 12.2%).

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль - 17.2% (в группе сравнения -19.4%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы -17.2% (в группе сравнения -15.3%), артралгия - 13.1% (в группе сравнения - 9.2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 16.2% (в группе сравнения - 20.4%), лейкопения - 10.1% (в группе сравнения - 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнения - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнения - 21.4%).

Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1 % (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения психики: бессонница - 14.1% (в группе сравнения - 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотранс-феразы - 13.1% (в группе сравнения - 15.3%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 13.1% (в группе сравнения - 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения - 6.1%), диспноэ - 10.1% (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления - 12.1 % (в группе сравнения -5.1%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнения -17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера® в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений. Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%). Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера® соответствует показателям в популяции 1к составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера® и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не исследовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера®.

У больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РКЕ8) синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/RPLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/RPLS, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: обострение вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полио-мавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Калоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при ревматоидном артрите.

Помимо перечисленных выше нежелательных явлений, наблюдаемых у пациентов с ревматоидным артритом, при постмаркетинговом наблюдении отмечались случаи PML, реакции, напоминающие сывороточную болезнь, и обострение гепатита В. В ходе постмаркетингового периода сообщалось о редких случаях нейтропении (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера® ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.9 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Мабтера® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особенности применения

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®.

Препарат Мабтера® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин - 2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера® появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера® у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфотемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией отмечались обострения гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предраспологающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата Мабтера® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера® (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2 - кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера® не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера® больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, внутривенного введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера® следует временно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию. Гепатит В. При применении препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи обострения гепатита В (в том числе с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера® пациентам из групп риска следует исключить гепатит В. При назначении препарата Мабтера® пациентам-носителям вируса гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно отслеживать возникновение клинических и лабораторных признаков активного гепатита В как во время терапии, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистраци-онного применения препарата Мабтера® пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера®. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Перед применением препарата Мабтера® у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахариднои как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера® и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza А, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера® не изменялось. Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера® не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено. Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

При применении препарата Мабтера® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Утилизацию препарата Мабтера® следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами

Неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Называют моноклональными химерными: первое определение обозначает то, что все эти антитела получены от одной клонированной культуры клеток; второе – то, что основой для них являются антитела мыши, содержащие фрагменты человеческих . Активный компонент Мабтеры вызывает лизис (распад, растворение) В-клеток крови.

Применяется Мабтера при:

• Некоторых разновидностях лимфом – неходжкинской, и других;
• Активной форме ревматоидного артрита при неэффективности других видев терапии.

Производят концентрат раствора Мабтера, который служит для приготовления раствора для инфузий. Введение этого лекарства должно быть медленным, хотя, инструкция препарата позволяет увеличивать скорость инфузии, если пациент нормально переносит данную капельницу. Перед началом процедуры больной должен получить определенный набор средств: обезболивающее и жаропонижающее (), противоаллергическое (дифенгидрамин – ). Вообще, лечение этим и подобными лекарствами может осуществляться только по назначению специалистов, грамотными медработниками, под постоянным контролем состояния больного.

Противопоказана Мабтера при:

• Острых инфекциях;
• Тяжелом иммунодефиците;
• Беременности и лактации;

- следует использовать препарат с осторожностью при

• Высокой опухолевой нагрузке;
• Нейтропении или тромбоцитопении;
• Поражении функции дыхания;
• Инфекциях в хронической форме.

Побочные эффекты Мабтеры

Описание возможного нежелательного действия данного лекарства занимает, как минимум, половину всей аннотации препарата. Чтобы не заниматься пустым перечислением, которое способно лишь напугать неспециалиста, нужно сказать следующее: действие Мабтеры и прочих противоопухолевых препаратов (например, Авастина) всегда нежелательно – они ослабляют иммунитет, нарушают обмен веществ и прочее, и прочее. То есть, такие средства всегда подрывают здоровье даже тех систем и органов, которые еще не затронуты злокачественным процессом. Но лечение рака как раз и ориентировано на такой эффект, который является, в сравнении с онкологическим заболеванием, «меньшим злом».

Отзывы о Мабтере

Информация об этом препарате не может быть однозначной – «мне помогло» или «мне не помогло». Истории, связанные с применением Мабтеры, всегда сложны, тяжелы для восприятия, даже, трагичны. Можно привести в качестве примера отзывы о том, как проходило лечение пациента с ревматоидным артритом. Он сам решил описывать свои ощущения от двух (по назначению) капельниц, после которых ожидалась длительная ремиссия (отступление симптомов заболевания). Кроме Мабтеры больной продолжал принимать и другие препараты, которые поддерживали состояние его сердечно сосудистой системы, кроветворения и так далее.

Первое введение сопровождалось учащением сердечного ритма. Вообще, лечение Мабтерой может заметно подорвать состояние сердца. – Не уходите из больницы хотя бы сутки, не нагружайтесь физически, попросите окружающих не нервировать вас – это важно, так как инфаркт является очень возможным осложнением, - так пишет этот автор. В перерыве между инфузиями строго контролировалось состояние пациента, лабораторные показатели его крови, он берег свое здоровье.

Вторая капельница переносилась намного легче. Пациент ожидал эффекта через шестнадцать недель, после второй процедуры. К сожалению, улучшения состояния он не почувствовал.

• Я проиграл эту битву, но не проиграл войну! – Так, с мужественным оптимизмом, подытожил он свой опыт.

Лечение Мабтерой не только тяжело переносится, но еще и крайне дорого стоит. Ни один больной не рискнет самостоятельно применять этот препарат. И о его эффективности невозможно говорить без конкретики – индивидуальных особенностей пациента, его диагноза, течения заболевания и прочее.

Оцените Мабтера !

Мне помогло 406

Мне не помогло 66

Общее впечатление: (354)

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Рош Диагностикс ГмбХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021270

Дата регистрации: 30.03.2015 - 30.03.2020

Предельная цена: 380 152.76 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий

100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл

Состав

Один мл концентрата содержит

активное вещество - ритуксимаб 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, кислота хлороводородная или натрия гидроксид

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Ф армакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Ритуксимаб

Код АТХL01XС02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

У больных, получавших ритуксимаб путем внутривенной инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м2, после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 часа, максимальная концентрация - 238,7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0,0459 л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 часа, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/час, соответственно.

У больных, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакодинамика

Ритуксимаб - химерические рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

Антихимерные антитела были выявлены у 1,1% (4 больных) из 356 обследованных.

Показания к применению

Мабтера показана к применению у взрослых пациентов при следующих заболеваниях:

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов

фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию

фолликулярная лимфома III-IV стадии в монотерапии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом

CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)

хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, а также с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии. Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая препарат Мабтера, или у пациентов с резистентностью при лечении комбинацией Мабтера + химиотерапия

Ревматоидный артрит

тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых пациентов в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на другие базисные противовоспалительные препараты (DMARD), включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).

Мабтера показана для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов и улучшения физических функций в суставе в комбинации с метотрексатом

тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Способ применения и дозы

Инфузионное введение препарата Мабтера следует осуществлять под тщательным контролем врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых препаратов, а также при условии доступности средств и оборудования, необходимых для проведения реанимационных мероприятий.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию антипиретическими и антигистаминными препаратами, например, парацетамолом и дифенгидрамином.

Пациентам с НХЛ и ХЛЛ следует провести премедикацию глюкокортикоидами в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии (ХТ), в состав которой входят стероиды.

Пациентам с ревматоидным артритом за 30 минут до инфузии Мабтеры проводят премедикацию путем внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций (ОИИ).

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) или микроскопическим полиангиитом до начала первой инфузии препарата Мабтера рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в течение 1-3 дней в дозе 1000 мг/сутки (последняя доза метилпреднизолона может быть введена непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера). Затем следует пероральный прием преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки (но не более 80 мг/сутки) c постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы, определяются конкретной клинической ситуацией). Терапию глюкокортикортикостероидами следует продолжать во время и после завершения терапии препаратом Мабтера.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Мабтера в комбинации с химиопрепаратами в индукционной терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии составляет 375 мг/м2 поверхности тела на 1 цикл, общим количеством до 8 циклов.

Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии (в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии, в состав которой входят стероиды).

Поддерживающая терапия

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Рекомендуемые доза и режим у пациентов с положительным ответом на индукционную терапию: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

У пациентов с положительным ответом на индукционную терапию рекомендованная доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Монотерапия

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Для повторного цикла монотерапии у пациентов с ответом на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимая в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы СНОР. Эффективность и безопасность препарата Мабтера у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой при лечении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами не установлены.

Коррекция дозы во время лечения

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Больным ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется проводить достаточную гидратацию и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 часов до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с уровнем лимфоцитов ˃25 Х 109 /л рекомендуется ввести преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии Мабтеры.

Рекомендуемая доза Мабтеры в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с рецидивирующим/резистентным ХЛЛ - 375 мг/м2 поверхности тела в 0-й день первого цикла, затем - 500 мг/м2 поверхности тела в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.

Ревматоидный артрит

Курс лечения состоит из 2-х внутривенных инфузий по 1000 мг препарата Мабтера. После введения рекомендуемой дозы 1000 мг через 2 недели следует 2-я внутривенная инфузия 1000 мг.

Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 минут до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций. Премедикацию анальгетиками/антипиретиками (например, парацетамолом) и антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) следует всегда проводить перед каждой инфузией Мабтеры (см. раздел «Побочные действия»).

Необходимость дальнейшего курса лечения оценивается по истечении 24 недель после предыдущего курса. Повторное лечение может быть назначено в этот период, если остаются остаточные явления заболевания, в противном случае повторный курс может быть отложен до повторного появления симптомов активности заболевания.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается на 16-24 неделе индукционной терапии. В этот период, в случае отсутствия доказательств эффективности проведенного лечения, следует тщательно оценить необходимость продолжения терапии.

Первая инфузия каждого цикла

Вторая инфузия каждого цикла

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать на 100 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Последующие инфузии (2-4)

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30 минут на 100 мг/час до максимальной 400 мг/час.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci ).

Дозирование в особых случаях

Дети. Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) корректировка дозы препарата не требуется.

Способ применения

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует предпринять все необходимые меры для обеспечения стерильности препарата. Требуется соблюдение асептических условий разведения препарата, т.к. препарат не содержит консервантов и бактериостатических агентов. Препараты для парентерального введения следует вначале осмотреть на предмет посторонних частиц или изменения окраски.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Побочные действия

Опыт лечения НХЛ и ХЛЛ

Общий профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических и постмаркетинговых исследованиях. Пациенты в этих исследованиях получали Мабтеру в монотерапии (в качестве индукционной терапии или последующей поддерживающей терапии) или в сочетании с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов были реакции, связанные с инфузией, большая часть которых имела место во время первой инфузии. Частота развития инфузионных реакций значительно снижалась с каждой последующей инфузией и составляла 1% после 8 инфузий Мабтеры.

Случаи инфицирования (в основном бактериального или вирусного) в период клинических исследований наблюдались приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов с ХЛЛ.

Наиболее частые зарегистрированные или наблюдаемые серьезные побочные реакции на лекарственный препарат включают:

инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли)

инфекции

сердечно-сосудистая недостаточность

Другие зарегистрированные побочные реакции на лекарственный препарат включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

Частота зарегистрированных побочных реакций на лекарственный препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией приведена ниже. В каждой группе частотности нежелательные эффекты представлены в порядке убывания по степени тяжести. Частота определяется как «Очень часто » (≥ 1/10), «Часто » (от ≥ 1/100 до < 1/10), «Нечасто » (от ≥ 1/1,000 до < 1/100), «Редко » (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и «Очень редко » (< 1/10000). Побочные реакции на лекарственный препарат, наблюдавшиеся в постмаркетинговом исследовании, для которых невозможно было установить частоту, перечислены ниже в группе «Частота неизвестна ».

Таблица 1: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших Мабтеру в качестве монотерапии/поддерживающей терапии или в сочетании с химиотерапией.

Следующие реакции были зарегистрированы как неблагоприятные события, имевшие место во время клинических исследований; однако в группах приема Мабтеры они наблюдались с аналогичной или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, инфекция при нейтропении, инфекция мочевых путей, сенсорные нарушения, лихорадка.

Реакции, связанные с инфузией.

Признаки и симптомы, предполагающие реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у более чем 50% пациентов ходе клинических испытаний, и главным образом, наблюдались во время первых инфузий, как правило, в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы включали в себя лихорадочное состояние, озноб, дрожь. Другие симптомы включали в себя гиперемию, сосудистый отек, бронхоспазм, тошноту, рвоту, крапивницу/кожную сыпь, усталость, головную боль, раздражение гортани, ринит, кожный зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, затруднение дыхания, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые реакции, связанные с инфузией (такие как бронхоспазм, гипотензия) возникали в 12% случаев. Дополнительные зарегистрированные в некоторых случаях реакции: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения. Обострение существующих сердечных болезней, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность или серьезные кардиальные события (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия), отек легких, функциональная недостаточность нескольких органов, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность, были зарегистрированы как редко возникающие или неизученные. Частота возникновения симптомов, связанных с инфузией, значительно снижалась с каждой последующей инфузией и к восьмому циклу терапии Мабтеры составляла менее 1% пациентов.

Инфекции

Мабтера вызывает истощение В-клеток у 70-80% пациентов, но лишь у небольшой доли пациентов прием Мабтеры был связан с уменьшением уровня сывороточного иммуноглобулина.

Локализованные грибковые инфекции, а также Herpes zoster в рандомизированных исследованиях чаще наблюдались в группе Мабтеры. Тяжелые инфекции были зарегистрированы приблизительно у 4% пациентов проходивших монотерапию Мабтерой. Более частые случаи инфекций в целом, включая 3-4 степени тяжести, по сравнению с контрольными группами, наблюдались при поддерживающем лечении Мабтерой, в течение периода до 2-х лет. За 2 года наблюдений накопления токсичности в аспекте инфекций не наблюдалось. Кроме того, при лечении Мабтерой были зарегистрированы другие серьезные вирусные инфекции, как новые, так и реактивированные или обостренные, некоторые из которых имели летальный исход. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или в рамках трансплантации гематологической стволовой клетки. Примером этих серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Каннингема (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. В клинических исследованиях также были зарегистрированы случаи с ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования болезни и повторного лечения. Были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ. У пациентов с повторным/неподдающимся лечению ХЛЛ, частота инфекции гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичное инфицирование) составляла 2% при режиме R-FC по сравнению с 0% при режиме FC. У пациентов с существующей саркомой Капоши, принимавших препарат, наблюдалось прогрессирование процесса. Эти случаи имели место при неутвержденных показаниях и большинство пациентов были ВИЧ-инфицированы.

Гематологические реакции

В исследованиях с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема было замечено транзитное увеличение сывороточного уровня IgM после начала лечения, что может быть связно с повышенной вязкостью и сопутствующими симптомами. Повышенный уровень IgM обычно возвращался к нормальному уровню в течение 4 месяцев.

Сердечно-сосудистая система

В клинических исследованиях при монотерапии Мабтерой сердечно-сосудистые реакции, среди которых самыми распространенными были случаи гипотензии и гипертензии, наблюдались у 18,8% пациентов. Во время инфузии наблюдались случаи аритмии 3-4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и приступы стенокардии. Во время поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3-4 степени тяжести в группе Мабтеры и в контрольной группе была сопоставима. Сердечные события регистрировались как серьезные побочные явления (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших Мабтеру, по сравнению с 1% в контрольной группе. В исследованиях по оценке применения Мабтеры в сочетании с ХТ частота таких событий, как сердечная аритмия 3-4 степени тяжести, преимущественно наджелудочковая аритмия, такая как тахикардия, мерцание предсердий, была выше в группе, получавшей схему R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой, получавшей схему CHOP (3 пациента, 1,5%). Все эти случаи аритмии были связаны как с применением Мабтеры, так и с предрасполагающими состояниями, такими как лихорадка, инфекции, острый инфаркт миокарда, существовавшие ранее респираторные или сердечно-сосудистые заболевания. Не наблюдалось различия между группами, получавшими схему R-CHOP и CHOP в том, что касалось частоты других сердечных событий со степенью тяжести 3-4, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца. При ХЛЛ, общая частота сердечных расстройств со степенью тяжести 3-4 были низкими, как в исследовании терапии первой линии (4% R-FC, 3% FC), так и при изучении состояний с повторяющимся/неподдающимся лечению заболеванием (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Зарегистрированы случаи развития интерстициальной пневмонии, некоторые с летальным исходом.

Нервная система

У 2-х пациентов (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. У 3-х пациентов в группе CHOP (1,5%) были зарегистрированы нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/резистентного ХЛЛ (3% в группе R-FC, 3% в группе FC).

миотерапия.

Желудочно-кишечный тракт

У пациентов, получавших Мабтеру для лечения НХЛ, наблюдались желудочно-кишечные прободения, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев Мабтера применялась совместно с ХТ.

Уровень иммуноглобулина IgG

В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии Мабтерой у пациентов с рецидивирующей/резистентной фолликулярной лимфомой, медиана уровней IgG была ниже нижнего предела нормы (НПН) (< 7 г/л) после индукционной терапии, как в группе наблюдения, так и в группе Мабтеры. В группе наблюдения медиана уровня IgG соответственно поднималась выше НПН, но оставалась постоянной в группе Мабтеры. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НПН составила около 60 % в группе Мабтеры в течение двухлетнего периода лечения, а в группе наблюдения она упала до 36% после двух лет терапии.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения о редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Монотерапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций всех степеней тяжести и реакций со степенью тяжести 3/4 у пожилых и более молодых пациентов (<65 лет) были сопоставимы.

Генерализированная лимфаденопатия (ГЛ)

Среди пациентов с ГЛ частота побочных реакций 3/4 степени тяжести была выше, чем среди пациентов без ГЛ (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота развития побочных реакций всех степеней в этих группах была сопоставимой.

Повторная терапия

Частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Комбинированная терапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных явлений со стороны кровеносной и лимфатической систем с 3/4 степенью тяжести у пожилых пациентов была выше, чем у более молодых пациентов (<65 лет) с ранее нелеченным, рецидивирующим/резистентным ХЛЛ.

Общий профиль безопасности Мабтеры при ревматоидном артрите основан на данных, полученных в клинических исследованиях и пост-маркетинговых наблюдениях.

Профиль безопасности у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени тяжести приведен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили как минимум 1 курс терапии и находились под наблюдением от 6 месяцев до 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили 2 или более курсов лечения, около 1000 - 5 или более. Информация о безопасности, полученная в постмаркетинговый период, отражает ожидаемый профиль побочных явлений, наблюдаемый в клинических исследованиях.

Пациенты получали 2 x 1000 мг Мабтеры с интервалом в 2 недели в дополнение к метотрексату (10-25 мг в неделю). Мабтера вводилась после внутривенного инфузии 100 мг метилпреднизона; пациенты также получали преднизон перорально в течение 15 дней.

Побочные реакции перечислены в таблице 2. Частота определена как «Очень часто » (≥1/10), «Часто » (от ≥1/100 до <1/10), «Редко » (от ≥1/1000 до <1/100) и «Очень редко » (<1/10000). В каждой группе нежелательный эффект представлен в порядке снижения тяжести реакции.

Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата. Общая частота реакций, связанных с инфузией, составляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась с последующими инфузиями. Тяжелые инфузионные реакции были редкими (0,5 % пациентов) и в основном наблюдались при первой инфузии. Помимо нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях с участием пациентов с РА, в постмаркетинговый период были зарегистрированы прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и сывороточная реакция.

Таблица 2: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов с РА, получавших терапию Мабтерой.

Повторные курсы

При повторных курсах терапии профиль нежелательных явлений такой же, как и при первом. Частота развития нежелательных явлений после первой инфузии Мабтеры была наиболее высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. При этом наиболее частыми во время первого курса лечения были инфузионные реакции, обострение РА и инфекции, которые чаще встречались в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции, связанные с инфузией (см. таблицу 2). Из 3189 пациентов, 1135 (36%) испытывали хотя бы одну инфузионную реакцию и у 733 (23%) пациентов развивалась инфузионная реакция после первой инфузии. Проявление реакций, связанных с инфузией, снижалось при каждой последующей инфузии. Менее 1% (17 из 3189) пациентов испытывали серьезную инфузионную реакцию. В клинических исследованиях не было зарегистрировано ни инфузионных реакций 4 степени тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных реакций (CTC), а также ни одного летального исхода, связанного с инфузионными реакциями. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести согласно CTC и инфузионных реакций, приводящих к отмене лечения, уменьшалась с каждым курсом, и к 3 курсу такие явления были редкими. Внутривенная премедикация глюкокортикоидами значительно снижала частоту и тяжесть реакций. В постмаркетинговых наблюдениях были зарегистрированы тяжелые реакции, связанные с инфузией, с летальным исходом.

В клиническом исследовании по оценке безопасности проведения ускоренной инфузии у пациентов с РА, а также с РА умеренной и тяжелой степени тяжести в активной фазе, при отсутствии тяжелых реакций во время первой ускоренной инфузии или в течение 48 часов после инфузии, последующая инфузия проводилась в течение 2-х часов. В исследование не были включены пациенты, у которых наблюдалась тяжелая инфузионная реакция во время первого курса биологической терапии. Частота, вид и тяжесть инфузионных реакций была сопоставима с теми, что наблюдались ранее при применении препарата. Серьезных инфузионных реакций не зарегистрировано.

Инфекции

Общая частота инфекций составила приблизительно 94 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших Мабтеру. Инфекции преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей). Частота серьезных инфекций, а также требовавших внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Уровень серьезных инфекций не демонстрировал какого-либо значимого подъема после многократных курсов Мабтеры. В клинических исследованиях были зарегистрированы инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию), с сопоставимой частотой в группе Мабтеры и в группе контроля.

В ходе лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, при которых применение Мабтеры не показано (системная красная волчанка и васкулит) были зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом.

У пациентов с НХЛ, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В. Среди пациентов с РА реактивация гепатита В отмечалась очень редко.

Сердечно-сосудистые реакции

Серьезные сердечные события были зарегистрированы с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших Мабтеру по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших плацебо. Доли пациентов, перенесших кардиологические события (любой степени или серьезные) не увеличивались в последующих курсах терапии.

Неврологические нарушения

Были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или хи-

миотерапия.

Нейтропения

Зарегистрированы случаи развития нейтропении, большинство из которых имели транзиторный характер, а по степени тяжести были умеренными и легкими. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после приема Мабтеры.

В плацебо-контролируемый период клинических исследований у 0,94% (13 из 1382) пациентов, получавших Мабтеру и 0,27% (2 из 731), принимавших плацебо, развивалась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, включая тяжелую позднюю форму и стойкую форму, редко отмечались в постмаркетинговый период. Некоторые из них были связаны с летальным исходом.

Лабораторные показатели

У пациентов с РА наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Имеются спонтанные сообщения, а также случаи, описанные в литературе, о развитии гипогаммаглобулинемии у детей на фоне приема Мабтеры, в некоторых случаях тяжелой и требующей заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного В-клеточного истощения у детей неизвестны.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

В клинических исследованиях 99 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом получали глюкокортикоиды и Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в неделю на протяжении 4-х недель.

Таблица 3: Наиболее частые, чем в группе сравнения побочные реакции, зарегистрированные в основном клиническом исследовании в течение 6 месяцев у ≥ 5 % пациентов, получавших терапию Мабтерой

Инфузионные реакции

Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время введения Мабтеры или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

Инфекции

Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера составила 237 на 100 пациенто-лет (CI 95% 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные новообразования

Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 2 на 100 пациенто-лет.

Сердечно-сосудистые реакции

Частота сердечных событий составляет 273 на 100 пациенто-лет (CI 95% 149-470). Уровень серьезных сердечных событий составляет 2.1 на 100 пациенто-лет (CI 95% 3-15). Наиболее часто наблюдалась тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%).

Неврологические нарушения

На фоне аутоиммунных нарушений были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В постмаркетинговый период сообщалось об очень редких случаях реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, в некоторых случаях с летальным исходом,

Гипогаммаглобулинемия

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. В 6-тимесячном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 27%, 58% и 51% пациентов в группе Мабтеры наблюдалось снижение уровней иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM по сравнению с таковым у 25%, 50% и 46% пациентов в группе циклофосфамида.

Нейтропения

В контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 24% пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в группе Мабтеры (единичный курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 степени тяжести и выше. Нейтропения не была связана с наблюдавшимся увеличением случаев развития тяжелых инфекций. Влияние многократных курсов терапии Мабтерой на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом не изучалось.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения об очень редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата, а также к протеинам мышиного происхождения

наличие острых инфекционных процессов

пациенты с ослабленным иммунитетом

тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA) или тяжелые неконтролируемые заболевания сердца на фоне ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время данные о лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены.

У пациентов с ХЛЛ совместное применение Мабтеры не оказывает влияния на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, флударабин и циклофосфамид не оказывают значимого влияния на фармакокинетику Мабтеры.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью у пациентов, имеющих антитела против белков мыши или антихимерные антитела, могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.01 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.97 на 100 пациенто-лет.

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития инфекции, включая ПМЛ, на фоне приема Мабтеры.

Имеются очень редкие сообщения о единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения Мабтеры. Необходимо регулярно наблюдать пациентов на предмет появления новых нежелательных явлений или усугубления имеющихся неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ необходимо приостановить введение препарата до полного исключения ПМЛ. Лечащий врач должен оценить связь симптомов с неврологическими нарушениями, и если таковые наблюдаются, их принадлежность к ПМЛ. Следует рассмотреть необходимость консультации невропатолога.

В случае какого-либо сомнения следует рассмотреть необходимость дальнейшего исследования, включая сканирование с помощью магнитной резонансной томографии (предпочтительно с контрастом), обследование спинномозговой жидкости на наличие вирусной ДНК (вирус Джона Каннингема) и повторную неврологическую оценку.

Лечащий врач должен особенно внимательно следить за симптомами, характерными для ПМЛ, поскольку пациент не всегда в состоянии заметить некоторые симптомы (когнитивные, неврологические, психические). Пациенту следует предупредить близких или ухаживающих лиц о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которые сам он не всегда способен отслеживать самостоятельно.

При развитии ПМЛ введение препарата должно быть окончательно прекращено.

После восстановления иммунитета у ослабленных пациентов с ПМЛ наблюдались случаи стабилизации или улучшения исхода. Остается неизвестным, может ли ранее обнаружение ПМЛ и прекращение лечение Мабтерой привести к стабилизации или улучшению исхода болезни.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Инфузионные реакции, развивающиеся при введении Мабтеры могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов и/или других медиаторов. Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов могут быть очень схожи с острыми реакциями гиперчувствительности.

Совокупность реакций, включающих синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактическую реакцию и реакцию гиперчувствительности, описана ниже.

В постмаркетинговый период были описаны случаи развития тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом, развивавшиеся через 30 минут - 2 часа после первой инфузии. Случаи характеризовались симптомами со стороны дыхательной системы и, в ряде случаев, кроме лихорадки, озноба, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов, включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли.

Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется затруднением дыхания, часто сопровождающимся бронхоспазмами и гипоксией в сочетании с ознобом, лихорадкой, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Данный синдром может быть связан с некоторыми симптомами синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и может вызывать острую дыхательную недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальным отеком или интерстициальной болезнью легких, визуализируемых при рентгенографии органов грудной клетки. Синдром нередко развивается в течение одного или двух часов после первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью или опухолевым процессом в легких подвергаются высокому риску отрицательного исхода и нуждаются в более тщательном наблюдении.

При проявлении синдрома высвобождения цитокинов следует незамедлительно прекратить введение препарата и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первичное сглаживание клинических симптомов может сменяться ухудшением состояния, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением до исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов редко вызывает повторный острый синдром высвобождения цитокинов.

Пациенты с интенсивно развивающейся опухолью или с высоким числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 x 109/л), такие как пациенты с ХЛЛ, находятся в группе высокого риска развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, и поэтому их лечение следует проводить с особой осторожностью. При первой инфузии за такими пациентами следует вести тщательное наблюдение. Следует рассмотреть решение о снижении скорости первой инфузии или ее делении на 2 дозы в течение 2 дней во время первого цикла и всех последующих циклов, если число лимфоцитов остается >25 x 109/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотонией и бронхоспазмом у 10% пациентов) наблюдались у 77% пациентов. Эти симптомы обычно обратимы в случае прекращения введения препарата и применения жаропонижающих, антигистаминных средств, и, в ряде случаев, кислорода, физиологического раствора внутривенно и, при наличии показаний, глюкокортикоидов.

После внутривенного введения белковых препаратов у пациентов наблюдались анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, наблюдаются в течение нескольких минут после начала инфузии. При проведении инфузии препарата Мабтера необходимо иметь под рукой все необходимые препараты для купирования реакций повышенной чувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты, глюкокортикоиды). Клиническое проявление анафилаксии может быть сходным с клиническим проявлением синдрома высвобождения цитокинов, описанным выше. Реакции, вызванные гиперчувствительностью, наблюдаются реже, чем реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов.

Также среди других реакций наблюдались: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку при введении Мабтеры может развиваться гипотония, следует рассмотреть возможность приема антигипертензивного препарата не позднее чем за 12 часов до инфузии.

У пациентов во время лечения наблюдались стенокардия, сердечные аритмии, (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда,. Поэтому пациенты с патологией сердечно-сосудистой системы и/или проходившие кардиотоксическую ХТ, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Несмотря на то, что миелосупрессия для Мабтеры в монотерапии нехарактерна, особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с числом нейтрофилов в крови <1,5 x 109/л и/или с количеством тромбоцитов <75 x 109/л, поскольку клинический опыт лечения таких пациентов ограничен.

Во время терапии следует регулярно проводить развернутый анализ крови с подсчетом числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Во время лечения Мабтерой могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом. Препарат не должен вводиться пациентам с острыми и тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции).

Следует проявлять осторожность при назначении Мабтеры пациентам с повторными или хроническими инфекционными процессами в анамнезе или пациентам с патологией, которая может спровоцировать развитие у пациента тяжелого инфекционного процесса.

При применении Мабтеры наблюдались случаи реактивации гепатита В, включая его фульминантную форму с летальным исходом. Большинство таких пациентов проходило также цитотоксическую ХТ. Ограниченные данные одного исследования с участием пациентов с повторным/неподдающимся терапии ХЛЛ позволяют предположить, что лечение Мабтерой может ухудшить исход первичной инфекции гепатита В. Перед назначением Мабтеры все пациенты с риском инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) должны проходить скрининг на ВГВ. В исследование, как минимум, должны быть включены маркеры HBsAg и HBcAb. Также могут быть включены другие маркеры согласно локальным руководствам. Пациентам с гепатитом в активной фазе не следует проводить инфузию Мабтеры. Пациенты с положительным результатом серологического исследования при гепатите B (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения должны быть проконсультированы гепатологом, а также должны иметь уход и наблюдение согласно местным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита B.

Зарегистрированы очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения Мабтеры при НХЛ и ХЛЛ. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или с иммунносупрессивной терапией.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. В нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей НХЛ низкой степени злокачественности при монотерапии Мабтерой наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению со здоровыми пациентами, не получавшими препарат Мабтера (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2х-кратное повышение титра антител), соответственно). У пациентов с ХЛЛ предполагается аналогичный результат ввиду сходства этих двух заболеваний, однако специальных клинических исследований не проводилось.

Среднее значение титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae , influenza А , паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до лечения).

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат

В связи с отсутствием данных о благоприятном соотношении польза/риск препарат не рекомендуется назначать пациентам, ранее не получавшим метотрексат.

Реакции, связанные с инфузией

Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Маб-

тера необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера пациенты с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции в виде головной боли, зуда, ощущения першения в горле, приливов, сыпи, крапивницы, повышения артериального давления и лихорадки. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Частота развития инфузионных реакций уменьшается с последующими курсами терапии. Наблюдавшиеся инфузионные реакции обычно были обратимыми после замедления или прерывания инфузии и медикаментозной терапии антипиретическими, антигистаминными средствами и иногда кислородом, внутривенного введения физиологического раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. В зависимости от тяжести инфузионных реакций и необходимого лечения, введение препарата следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

Во время проведения инфузии в свободном доступе необходимо иметь медицинские препараты на случай развития реакций гиперчувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные средства и глюкокортикоиды).

Данные о безопасности применения препарата у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или с тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями отсутствуют. У определенной доли пациентов, получавших Мабтеру, наблюдались клинические проявления существующей ишемии, а также трепетание и фибрилляция предсердий. Поэтому перед началом лечения для пациентов с сердечной патологией в анамнезе, а также для пациентов, перенесших нежелательные реакции со стороны сердечно-легочной системы, следует учитывать риск сердечно-сосудистых осложнений и вести за ними тщательное наблюдение во время инфузии.

Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Во время клинических исследований частота развития инфузионных реакций у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом была аналогична таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Кардиологические расстройства

У пациентов наблюдались стенокардия, сердечные аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. В этой связи пациенты с наличием в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы должны находиться под тщательным наблюдением.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера и важность В-клеток в поддержании нормального иммунного ответа, пациенты подвергаются повышенному риску развития инфекционных процессов. В период лечения возможно развитие тяжелых инфекций, в том числе с летальным исходом. Препарат не следует назначать пациентам с имеющимися острыми и тяжелыми инфекционными процессами (например, туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции) или пациентам с тяжелыми нарушениями иммунитета (с низким уровнем CD4 и CD8). Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями в анамнезе или пациентам с патологиями, которые могут спровоцировать развитие у пациента серьезной инфекции, такими, как гипогаммаглобулинемия. Перед началом лечения рекомендуется определить уровень иммуноглобулина.

Пациентов с признаками и симптомами инфекционных осложнений, необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. Перед назначением повторного курса препарата Мабтера пациенты должны быть обследованы с целью исключения риска инфицирования.

Зарегистрированы очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку и васкулит.

Гепатит В

У пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, включая летальные. Перед назначением препарата всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с локальными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с локальными стандартами.

Отсроченная нейтропения

Необходимо определять абсолютное число нейтрофилов в крови перед каждым курсом Мабтеры, а также регулярно в течение периода в 6 месяцев после прекращения лечения и при появлении признаков развития инфекционных осложнений.

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат следует отменить.

Иммунизация

Перед применением препарата следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по вакцинации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения терапии препаратом Мабтера.

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами во время лечения или при снижении количества периферических В клеток не рекомендуется.

Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. Через 6 месяцев терапии Мабтерой и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%). В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia , influenza A , паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера не изменялось.

Комбинированная терапия / Последующее назначение других базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита (DMARD )

Комбинированная терапия препаратом Мабтера и другими противоревматическими препаратами, не имеющими показаний для применения при ревматоидном артрите, не рекомендуется.

Данные клинических испытаний для полной оценки безопасности последующего применения других DMARD препаратов (включая препараты, блокирующие фактор некроза опухоли TNF и другие биологические препараты) после терапии препаратом Мабтера, ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что уровень инфекционных осложнений остается неизменным при назначении DMARD-терапии пациентам, получавшим Мабтеру. Тем не менее пациенты требуют тщательного наблюдения на наличие признаков инфекций, если после терапии Мабтерой назначается биологическая терапия и/или DMARD.

Малигнизация

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск малигнизации. Имеющиеся данные, полученные на основании ограниченного опыта применения Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом, позволяют предположить отсутствие повышенного риска малигнизации. Тем не менее, на данный момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть исключен.

Беременность и грудное вскармливание

Иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи истощения пула В-клеток и лимфоцитопении у новорожденных, чьи матери во время беременности получали Мабтеру. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию Мабтеры на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая активность и собранные отчеты о побочных эффектах до настоящего времени не указывают на возможность такого эффекта. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую, надо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за возможного снижения количества В-лимфоцитов.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

• Инструкция по применению МАБТЕРА
• Состав препарата МАБТЕРА
• Показания препарата МАБТЕРА
• Условия хранения препарата МАБТЕРА
• Срок годности препарата МАБТЕРА

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Другие противоопухолевые препараты (L01X) > Моноклональные антитела (L01XC) > Rituximab (L01XC02)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества:

10 мл - флаконы стеклянные (2) - коробки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - до pH 6.5.

50 мл - флаконы стеклянные (1) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата МАБТЕРА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году. Дата обновления: 15.01.2014 г.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый и иммуномодулирующий препарат. Ритуксимаб - химерные рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

Антихимерные антитела были выявлены у 1.1% (4 больных) из 356 обследованных.

Фармакокинетика

У пациентов, получавших ритуксимаб путем в/в инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в неделю 4 раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы.

У пациентов, получавших препарат в дозе 375 мг/м 2 , после первой инфузии средний T 1/2 ритуксимаба из сыворотки крови составил 68.1 ч, C max - 238.7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0.0459 л/ч. После четвертой инфузии средний T 1/2 из сыворотки крови, C max и плазменный клиренс составили 189.9 ч, 480.7 мкг/мл и 0.0145 л/ч, соответственно.

У пациентов, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома, в т.ч.:

• рецидивирующая или химиорезистентная низкой степени злокачественности, или фолликулярная, В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома;
• ранее нелеченная фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией;
• фолликулярная лимфома после положительного ответа на индукционную терапию и в качестве поддерживающей терапии;
• CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжскинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон, винкристин).

Хронический лимфоцитарный лейкоз:

• в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией, а также при рецидивах заболевания и резистентности к химиопрепаратам.

Ревматоидный артрит:

• активная форма у взрослых (в комбинации с метотрексатом при неадекватном ответе или толерантности к терапии одним или более ингибитором фактора некроза опухоли).

Режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Индукционное лечение

При монотерапии доза Мабтеры для взрослых - 375 мг/м 2 поверхности тела. Мабтеру вводят путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель (то есть в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни цикла).

При комбинации с химиотерапией доза составляет 375 мг/м 2 на 1 цикл химиотерапии. Всего проводят:

• 8 циклов R-CVP (ритуксимаб - циклофосфамид, винкристин, преднизолон, 21-дневный цикл);
• 8 циклов R-MCP (ритуксимаб - метотрексат, циклофосфамид, преднизолон, 28-дневный цикл);
• 8 циклов R-CHOP (ритуксимаб - циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон и винкристин, 21-дневный цикл);
• 6 циклов R-CHVP-интерферон (ритуксимаб - циклофосфамид, доксорубицин, винкристин - интерферон, 21-дневный цикл).

Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии.

Повторное применение в случае рецидива

Пациентам, у которых отмечается положительный ответ на первичное лечение, в случае рецидива препарат Мабтера повторно вводят в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 недель.

Поддерживающая терапия

Пациенты с положительным эффектом на индукционную терапию могут получать препарат Мабтера в качестве поддерживающей терапии в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания, или максимум в течение 2 лет.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры 375 мг/м 2 поверхности тела, вводится в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы СНОР. Другие компоненты схемы вводят после инфузии Мабтеры.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

При ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется адекватная гидратация и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 ч до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с содержанием лимфоцитов выше 25×10 9 /л рекомендуется ввести преднизолон в дозе 100 мг в/в незадолго до инфузии Мабтеры.

Рекомендованная доза Мабтеры при комбинации с химиотерапией – 375 мг/м 2 в 1-й день 1-го лечебного цикла, затем – 500 мг/м 2 в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.

Последующие инфузии. Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30 мин на 100 мг/ч до максимальной 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии. Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтеру вводят в комбинации с химиотерапией, то следует пользоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы цитостатических препаратов.

Ревматоидный артрит

Курс состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг Мабтеры. После в/в введения в дозе 1000 мг через 2 недели следует вторая в/в инфузия в дозе 1000 мг.

Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 мин до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций.

Пациенты могут получать дополнительные курсы лечения в зависимости от симптомов и течения болезни. Оценка эффективности первого курса терапии проводится через 24 недели после его завершения.

Последующие инфузии. Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет безопасность и эффективность Мабтеры не установлены.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы Мабтеры не требуется.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным, апирогенным 0.9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением раствор осматривают на предмет посторонних частиц или изменения окраски.

Препарат Мабтера вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер. Не следует вводить готовый раствор для инфузий в виде болюса или струйно.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию, путем введения анальгетика и/или антипиретика (например, парацетамола) и антигистаминного препарата (например, дифенгидрамина). Можно проводить премедикацию ГКС, особенно при лечении больных, получающих химиотерапию, в состав которой не входят стероиды.

Побочные действия

Применение при беременности и кормлении грудью

Иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи истощения пула В-клеток и лимфоцитопения у новорожденных, чьи матери во время беременности получали Мабтеру. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.

Особые указания

Пациенты с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфузионные реакции

При введении Мабтеры возможно развитие инфузионных реакций, связанных с выбросом цитокинов и/или других химических медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции клинически могут не отличаться от реакции гиперчувствительности или синдрома выброса цитокинов. Они проявляются в период от 30 мин до 2 ч от начала первой инфузии Мабтеры, характеризуются развитием расстройств со стороны легких и, в некоторых случаях, синдромом быстрого лизиса опухоли, а также лихорадкой, ознобом, гипотензией, крапивницей, ангионевротическим отеком. У пациентов большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25×10 9 /л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок. Инфузионные реакции обычно обратимы при прекращении инфузии, а в большинстве случаев – при замедлении скорости инфузии на 50% (с 100 мг/ч до 50 мг/ч). В некоторых случаях можно разделить дозу на 2 введения в первый и второй дни первого лечебного цикла. Большинству пациентов нетяжелые инфузионные реакции не мешают закончить полный курс лечения Мабтерой. После полного разрешения и исчезновения симптомов инфузионной реакции редко отмечается повторное ее развитие. В качестве дополнительного лечения могут потребоваться бронходилататоры, введение солевых растворов и антигистаминных препаратов.

Другим видом инфузионных реакций на введение Мабтеры являются анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. Лечение включает введение адреналина, антигистаминных средств и ГКС.

Расстройства со стороны легких

Наблюдаются гипоксия, легочные инфильтраты, а также острая дыхательная недостаточность. Некоторым из них предшествуют бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптомы ухудшаются с течением времени, тогда как в других – после первоначального улучшения следует клиническое ухудшение. Поэтому больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск неблагоприятного исхода, их необходимо лечить с особой осторожностью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться отеком или интерстициальной инфильтрацией легких, что обнаруживается при рентгенологическом обследовании. Синдром обычно развивается в течение 1-2 ч от начала первой инфузии. При появлении признаков дыхательной недостаточности инфузию прекратить немедленно и начать интенсивное симптоматическое лечение.

Быстрый лизис опухоли

Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (например, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ) после первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Профилактика синдрома лизиса опухоли необходима при наличии факторов риска, таких как высокая опухолевая нагрузка или высокое содержание (>25×10 9 /л) циркулирующих злокачественных клеток, например, больные с ХЛЛ и лимфомой из клеток мантийной зоны. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли необходимо проводить соответствующую медикаментозную терапию. В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов, терапию Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Инфузии Мабтеры должны выполняться под тщательным наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Из-за возможности развития гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо решить вопрос об отмене антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечались случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например, мерцания и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Контроль картины периферической крови

Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата пациентам с содержанием нейтрофилов <1.5×10 9 /л и/или содержанием тромбоцитов <75×10 9 /л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Мабтеру применяли у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не наблюдая при этом признаков миелотоксичности.

В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно определять развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Если Мабтеру назначают в комбинации со схемой СНОР или CVP, регулярное определение развернутой формулы крови проводится в соответствии с рутинной практикой.

Гепатит В

Описаны случаи реактивации гепатита В, среди них с молниеносным течением (некоторые из них окончились фатально) у пациентов, которые одновременно принимали цитостатики. Поэтому пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно наблюдать на предмет его реактивации в случае применения Мабтеры в сочетании с цитостатической химиотерапией.

Иммунизация

Не существует данных по безопасности иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения Мабтерой. Пациенты, получающие в качестве лечения Мабтеру, могут прививаться неживыми вакцинами. Однако при применении неживых вакцин антигенный ответ может быть снижен. Минимальные значения титров антигенов (к Streptococcus pneumoniae, гриппу A, краснухе, вирусному паротиту, оспе) Мабтерой на протяжении как минимум 6 месяцев после лечения остаются такими же, как и до лечения.

Описаны единичные случаи прогрессирующей рассеянной (мультифокальной) лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), получавших Мабтеру в комбинации с цитостатиками и пересадкой костного мозга. При появлении неврологических симптомов у больных НХЛ во время лечения Мабтерой, необходима консультация невропатолога для исключения ПМЛ.

Пациенты с ревматоидным артритом

Инфузионные реакции

Введение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других биохимических медиаторов. Премедикация с в/в введением глюкокортикоидов достоверно уменьшает частоту и выраженность этих реакций (см. раздел Режим дозирования). Симптомы инфузионной реакции исчезали самостоятельно или после прекращения инфузии Мабтеры и введения антипиретиков, антигистаминов и, иногда, проведения оксигенации, в/в вливания солевых растворов (физиологического раствора), а также - при необходимости - бронходилататоров и глюкокортикоидов. В большинстве случаев после полного купирования симптомов инфузию можно продолжать, уменьшив ее скорость на 50% (со 100 мг/ч до 50 мг/ч). Анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на Мабтеру требуют соответствующего лечения. В клинических исследованиях у 1% больных при лечении ревматоидного артрита отмечались серьезные реакции на первую инфузию Мабтеры. Поэтому Мабтеру можно вводить только в присутствии врача в оборудованном для лечения анафилактических реакций помещениях.

Сердечно-сосудистые осложнения такие же, как и у пациентов с НХЛ.

Инфекции

На основании механизма действия Мабтеры и с учетом того, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациента может повышаться риск инфицирования в период лечения Мабтерой. Мабтеру не следует вводить пациентам с острой инфекцией или пациентам с нарушениями иммунитета (например, с гипоглобулинемией или низким уровнем CD4 или CD8). С осторожностью назначают Мабтеру пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией или состояниями, которые могут вызвать серьезные инфекции. Если во время лечения Мабтерой развилась любая инфекция, следует немедленно оценить состояние больного и назначить соответствующее лечение.

Прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия

При применении Мабтеры в лечении больных аутоиммунными заболеваниями описаны единичные случаи прогрессирующей рассеянной (мультифокальной) лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых диагностирована ПРЛ, выявлены факторы риска, среди которых – сопутствующие заболевания, продолжительная иммуносупрессивная терапия или предшествующая химиотерапия. Также сообщалось о развитии ПРЛ у больных аутоиммунными заболеваниями, не принимавших Мабтеру. При появлении неврологической симптоматики у больных с аутоиммунными заболеваниями их лечащие врачи, при дифференциальном диагнозе, должны учитывать возможность развития ПРЛ и назначить консультацию невропатолога. Эффективность и безопасность Мабтеры для лечения других аутоиммунных заболеваний, но не ревматоидного артрита, не установлена.

Иммунизация

Врачи должны принимать во внимание прививочный статус пациентов, которым предусматривается введение Мабтеры, и следовать местным и национальным руководствам по вакцинации взрослого населения против инфекционных заболеваний. Вакцинация должна быть закончена, по крайней мере, за 4 недели до первого введения Мабтеры. Не существует данных по безопасности иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения Мабтерой. Поэтому пациентам, принимающих Мабтеру, не рекомендуются живые вакцины, пока количество периферических В-клеток снижено. Пациенты, получающие в качестве лечения Мабтеру, могут прививаться неживыми вакцинами. Однако при применении неживых вакцин антигенный ответ может быть снижен. Если пациенты с реваматоидным артритом, получающие Мабтеру, нуждаются в вакцинации живыми вакцинами, она должна быть завершена минимум за 4 недели до начала следующего курса введения Мабтеры. По прошествии одного года между курсами введения Мабтеры количество пациентов с позитивными результатами тестов на антитела к Streptococcus pneumoniae, вирусам гриппа, паротита, краснухи, оспы и токсину столбняка такое же, как и в начале лечения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по влиянию Мабтеры на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая активность и имеющиеся данные о побочных эффектах до настоящего времени не указывают на возможность такого воздействия. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы передозировки неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую, надо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за возможного снижения количества В-лимфоцитов.

Лекарственное взаимодействие

В настоящее время данные о лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены.

Совместное применение с метотрексатом не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.

При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерические антитела, могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.