Простагландин е2 препараты. Применение и механизм действия простагландина. Владелец регистрационного удостоверения

Простагландины (ПГ) и их действие на матку при родах. Простациклин. Простагландин F2. Простагландин E. Синтез простагландинов.

Простагландины (ПГ ) представляют собой ненасыщенные жирные кислоты с 20 углеродными атомами, окружающими скелет молекулы простаноевой кислоты. Различают четыре серии натуральных простагландинов: Е, F, А и В. Особый интерес в репродуктивной физиологии представляют соединения серии Е и F.

Синтез простагландинов F2 и Е2 из ненасыщенных жирных кислот был осуществлен S. Bergstrom ct al. (1964) и DA Van Dorpet al. (1964), после чего эти вещества начали использоваться в клинике. Позже S. Bergstrom et al. были удостоены Нобелевской премии за синтез простагландинов и фундаментальные исследования в этой области.

В настоящее время доказана роль ПГ в наступлении родов. Установлено следующее : 1) уровень ПГ в амниотической жидкости, в материнской крови, моче и тканях матки в родах возрастает; 2) простагландины ПГF2а и ПГЕ2 , введенные в любые сроки беременности, приводят к сокращению миомет-рия и вызывают аборт или роды; 3) простагланднны эффективны для вызывания родов при введении их per os , в амниотическую жидкость, внутривенно, экстраовулярно; 4) введение ингибиторов синтеза ПГ ведет к пролонгированию беременности и удлинению родового процесса; 5) введение ингибиторов синтеза ПГ эффективно при лечении преждевременных родов; 6) простагландины могут использоваться как утеротропины.

Источником образования простагландинов является арахидоновая кислота. Знание механизма синтеза простагландинов в тканях является источником для понимания процесса родов. Биосинтез простагландинов осуществляется в различных тканях: простациклин ПЦ2 синтезируется в миометрии, Е2 - в амнионе и хорионе, ПГF2a - в децидуальной ткани.

Нет четких доказательств увеличения скорости образования ПГ во внутриматочных тканях до начала родов. Тогда как в родах имеется резкое возрастание концентрации ПГ Е2 и ПГ F2 амниотической жидкости. Возрастает также концентрация метаболитов ПГ F2, а именно 13-14 дсгидро-15 кето-ПГ F2 амниотической жидкости, крови и моче. С другой стороны нет четкого доказательства возрастания уровня ПГЕ2 (или метаболитов) в материнской крови (Mitchell M. D., 1988).

ПГ F2 может продуцироваться в децидуальной оболочке и в миометрии, по не в плодных оболочках, однако возрастание концентрации ПГ F2 и его метаболитов во время родов отмечено в амниотической жидкости, крови матери и моче.

Важно подчеркнуть, что амниотическая жидкость способствует сохранению простагландинов . Так, период полураспада ПГ F2 и Е2 в крови составляет 6- 8 мин, тогда как в амниотической жидкости он колеблется от 4 до 6 часов. Существует гипотеза, что децидуальная активность синхронна с началом родов. Во время родов в амниотической жидкости аккумулируются биологически активные вещества, а именно, арахидоновая кислота, простагландины , цитокины.

Концентрация арахидоновой кислоты в амниотической жидкости в родах возрастает в 5-10 раз.

Действие простагландинов осуществляется через фосфолипазу А2 или аденилатциклазпую систему, увеличивается количество рецепторов к ПГ Е2 и ПГ F2, а также возрастают концентрации гликозаминглнканов. Установлено, что ПГ Е2 в 10 раз активнее, чем ПГ F2a, что обусловлено количеством рецепторов,

В возникновении родовой деятельности простагландины Е и F играют важную роль. Механизм действия их на сократительную деятельность матки изучен недостаточно. Полагают, что механизм стимулирующего действия на матку реализуется деполяризацией клеточных мембран и освобождением ионов кальция (Са2+), что ведет к активации киназой легкой цепи миозина, фосфорилироваиию миозина и взаимодействию фосфорилированного миозина и актина (Carsten M.E., Miller J.D., 1983), а возможно, их прямым стимулирующим влиянием на гипофиз, в результате усиливается синтез окситоцина (Gillespie Л., 1973). Установлено, что при сочетанном применении ПГЕ2 или ПГ F2 с окситоцином эффективность действия смеси выше, чем одного простагландина .

Установлено, что манипуляции с плодными оболочками при влагалищном исследовании (отслаивание, введение баллона), амниотомия, манипуляции с шейкой матки способствуют выработке ПГ F2 и его метаболитов (Mitchell M.D., 197G; Mortimer G. et al., 1985; Mc Colgin S.W. et al., 1993)

Синтез простагландинов увеличивается и при прижатии плодных оболочек головкой плода. Их концентрация в передних водах выше, чем в задних.

Исследователи медицинского центра при университете Рочестера, работающие под руководством доктора Лауры Калви (Laura M. Calvi), заявляют, что простагландин Е2 (модель его молекулы приведена на рисунке) стимулирует продукцию клеток крови у пациентов, костный мозг которых пострадал при проведении химио- и/или радиотерапии.

Несмотря на то, что эксперименты были проведены на мышах, авторы надеются, что полученные ими результаты в будущем помогут большому количеству пациентов.

Костный мозг является «домом» для большинства кроветворных клеток, в котором они делятся, дифференцируются и созревают. Массовая гибель и подавление активности (миелосупрессия) этих клеток является побочным эффектом лечения онкологических заболеваний и проявляется анемией и иммунодефицитом, представляющими серьезную угрозу жизни пациентов. В некоторых случаях эта проблема решается трансплантацией собственных (аутологичных) гемопоэтических клеток, предварительно замороженных в жидком азоте. Однако даже после трансплантации восстановление активности костного мозга требует времени, так как химио- и радиотерапия уничтожает и клетки костномозгового микроокружения, поддерживающие жизнедеятельность и функционирование гемопоэтических клеток.

Простагландины – гормоноподобные вещества, важнейшим физиологическим действием которых является способность вызывать сокращение гладких мышц. Простагландины снижают агрегацию тромбоцитов, выделение желудочного сока, оказывают влияние на секрецию, кровообращение, проявляют противозачаточное действие, активизируют ЦНС и, среди прочего, опосредуют развитие воспалительных реакций, в том числе в ответ на воздействие химио- и радиотерапии, после которого уровень простагландина Е2 в организме остается повышенным около 6 дней. В этом периоде костный мозг начинает медленно восстанавливаться самостоятельно. Однако исследователи показали, что введение длительно действующего синтетического аналога этого гормона – диметилпростагландина Е (dmPGE2) – дополнительно стимулирует процесс восстановления кроветворной функции посредством нескольких механизмов.

Во-первых, он подавляет ассоциированную с цитотоксическим действием терапии апоптотическую гибель клеток, не снижая их способность к дифференцировке. Во-вторых, он способствует восстановлению костномозгового микроокружения, что, в свою очередь, ускоряет восстановление численности гемопоэтических клеток и кроветворной функции костного мозга.

Статья Rebecca L. Porter et al. Prostaglandin E2 Increases Hematopoietic Stem Cell Survival and Accelerates Hematopoietic Recovery after Radiation Injury опубликована в журнале Stem cells.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» по материалам University of Rochester Medical Center:
Studying Marrow, URMC Researchers Accelerate Blood Stem Cells .

Читать также:

Восставшие из апоптоза

Раковые стволовые клетки в определенных условиях способны выживать даже после запуска терминальных фаз апоптоза. Такие клетки приобретают бОльшую злокачественность и агрессивность.

Аппоптосин – убийца нейронов

Белок аппоптосин может стать мишенью новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний и черепно-мозговых травм.

Вместе против рака

Антитела, специфичные к рецептору на поверхности раковых клеток, запускающему механизм апоптоза, не могут активировать его поодиночке. Собрать их в группы помогли магнитные наночастиц.

Остановить развитие рака?

Возможно, что выявление белкового комплекса, позволяющего раковым клеткам обходить механизм самоуничтожения, позволит разработать способ препятствовать формированию злокачественных опухолей.

Еще один механизм гибели нейронов при болезни Альцгеймера

Астроциты, обеспечивающие нейроны питанием и кислородом, становятся невольными виновниками их гибели, так как высокие уровни амилоидных пептидов индуцируют их апоптоз. Лишенные питания нейроны дегенерируют.

Большинство процессов в нашем организме зависит от простагландинов, которые продуцируются практически всеми тканями. Нередко их причисляют к гормонам, однако, они таковыми не являются. Они действуют преимущественно в месте синтеза, после чего подвергаются разрушению. Гормоны же оказывают свое влияние на расстоянии и выделяются только железами внутренней секреции, а не большей частью тканей.

Синтез простагландинов

Давайте рассмотрим процесс образования этого вещества в организме. Простагландин - это вещество, образующееся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, они относятся к эйкозаноидам. Жирные кислоты входят в состав фосфолипидов, которые имеются во всех тканях. Под действием фосфолипазы A2 происходит распад арахидоновой кислоты, после чего она встает на циклооксигеназный или липооксигеназный пути метаболизма. Простагландины являются продуктом первого.

Какова роль в организме?

Эйкозаноиды выполняют множество функций. Простагландин - это вещество, которое принимает активное участие в большинстве процессов, происходящих в нашем организме. Например, простагландин E обладает депрессорным действием, то есть способствует снижению артериального давления, влияя на тонус сосудов. Кроме того, простагландины (препараты и природные) активируют сократительную функцию миометрия, за счет чего их применяют для стимуляции родовой деятельности. Эти вещества способствуют повышению синтеза слизи, которая вырабатывается желудка. Слизь выполняет защитную функцию, препятствуя действию агрессивных факторов на слизистую оболочку. Помимо этого, благодаря этим веществам подавляется образование пепсина и соляной кислоты, что эффективно используется в терапии заболеваний желудка, связанных с повышенной секрецией этих веществ. Также они влияют на крови, подавляя агрегацию тромбоцитов. Простагландин E влияет на гладкомышечные клетки трахеи и бронхов, он способствует их расслаблению, а, следовательно, расширению дыхательных путей. Немаловажна роль простагландинов в воспалении и болевом синдроме. Эти вещества не только непосредственно влияют на нервные окончания и волокна, но и участвуют в появлении других признаков воспаления. Изменение тонуса сосудов под действием простагландинов ведет к гиперемии, а увеличение проницаемости их стенки - причина формирования отеков. Простагландины, помимо всего, влияют на вызывая тошноту и рвоту. С таким побочным явлением часто сталкиваются пациенты. Простагландины - препараты (названия ниже) применяются только по строгим показаниям.

Взаимодействие простагландинов и противовоспалительных препаратов

Простагландин - это непосредственный участник воспалительного процесса. Действие основано на уменьшении их синтеза (блокируется фермент циклооксигеназа). Длительный прием НПВП ведет к недостатку простагландинов, в результате чего нарушается барьерная функция желудка - уменьшение секреции слизи. Это является основным побочным эффектом этих лекарственных препаратов.

Простагландины - препараты: названия

Такие лекарственные средства применяются преимущественно при заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки эрозивно-язвенной природы. Кроме того, их назначают для стимуляции сокращения миометрия и улучшения реологии крови.

"Мизопростол"

Простагландины (препараты) широко распространены в терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки за счет своей антисекреторной активности. Это действие связано с воздействием на простагландиновые рецепторы, которые расположены на желудка. Таким образом, "Мизопростол" выполняет функции природного простагландина. Стимуляция слизеобразования способствует защите слизистой оболочки и препятствует возникновению новых язвенных поражений. Все это также создает благоприятные условия для заживления язв и эрозий.

"Алпростадил"

Лекарство является препаратом простагландина E. Обычно его назначают в тех случаях, когда требуется повышение сокращения миометрия - стимуляция родовой деятельности. Также препарат применяют для улучшения кровообращения - торможения агрегации тромбоцитов и расширение сосудов (при атеросклерозе). Выпускается в ампулах для внутривенного введения.

Противопоказания

Оба препарата не назначают, если имеется гиперчувствительность к простагландинам, а также к аналогам этих веществ. Среди противопоказаний - возраст до 18, беременность и период грудного вскармливания. Также с осторожностью их принимают при почечной и печеночной недостаточности, патологиях эндокринной системы, энтероколитах, анемии.

Самостоятельный прием препаратов простагландинов без консультации специалиста не допускается. Только врач может подобрать правильную дозировку и откорректировать план лечения, учитывая индивидуальные особенности пациента. В зависимости от места покупки будет меняться цена. Простагландин выпускается в разных формах и под разными торговыми марками, это тоже влияет на стоимость.

Побочные эффекты

Чаще всего при приеме препаратов возникают нарушения со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея и диспептические расстройства. Если имеется аллергия, отмечаются зуд, сыпь, гиперемия и отечность, также возможны анафилактические реакции. Прием препаратов может сопровождаться нарушением менструального цикла, дисменореей. Сокращение миометрия нередко характеризуется болями внизу живота. Среди других побочных эффектов - головокружение, головная боль, колебания массы тела.

Степень риска развития побочных действий индивидуальна для каждого больного. При наблюдении таких явлений следует обратиться к лечащему врачу и сменить план терапии.

Простагландин - это вещество, необходимое в терапии язвенной болезни и других патологий. Обычно их комбинируют с другими препаратами для достижения необходимого эффекта. Выбор лекарства и его дозировка зависят от клинического случая и индивидуальных особенностей пациента.

В человеческом организме ежесекундно образуется множество различных веществ, необходимых для нормального функционирования всех органов и систем. К таким веществам относятся и препараты с простагландинами, стимулирующие важные реакции, проходящие в организме.

Существовало мнение, что простагландины – это гормоны, но после тщательного изучения, было доказано, что они могут относиться к гормоноподобным веществам, но все-таки представляют собой отдельную группу биологических активных веществ.

Простагландины образуются из мононенасыщенных жирных кислот, в том числе из арахидоновой кислоты и ее производных, образующихся из линолевой и линоленовой кислот. Вещества образуются под действием ферментов, и изначально образуется простагландин Н2, который, в зависимости от ткани или органа, в котором произошел синтез, под влиянием других ферментов превращается в определенную группу простагландинов.

Так, в мозговых тканях синтезируется простагландин D2, в репродуктивных органах – E2 и F2, в гладкомышечных клетках – I2, а простагландин, образующийся в тромбоцитах, получил название тромбоксан А2. На данные момент известно около 30 гормоноподобных активных веществ, разделенных на восемь групп.

Простагландины после синтеза очень быстро разрушаются, а некоторые из них имеют период полужизни не более нескольких секунд. Поэтому эти вещества воздействуют только на ту ткань или орган, где и были образованы.

Простагландины участвуют во многих процессах, происходящих в организме, при этом они часто друг на друга действуют как антагонисты. Сокращение бронхов возникает под действием ПГF1 и D2, а расслабление - от простагландина Е2. Тромбоксан А2 вызывает повышение давления и сокращение сосудов, а ПГI2 оказывает сосудорасширяющее действие, приводящее к понижению артериального давления.

Дополнительные функции

Все эти вещества играют важную роль в репродуктивной функции:

• процесс овуляции;
• активность сперматозоидов;
• движение яйцеклеток;
• сокращение матки;
• родовая деятельность.

Они необходимы для правильной работы кровеносной системы, желудка и кишечника. Являются стимуляторами адекватного иммунного ответа на воспалительные и аллергические реакции, поэтому их деятельность способна подавлять нестероидные противовоспалительные средства.

Основные показания к применению

Синтетические препараты простагландинов изначально применялись как маточные средства для созревания шейки матки, стимулирования родов и прерывания беременности. Но, со временем, вещества этой группы начали использоваться для лечения различных болезней во всех областях медицины. До сих пор ведется работа по созданию бронхолитических, цитопротекторных, гипотензивных, антиагрегационных, противосклеротических и других препаратов на их основе.

Препараты с простагландинами используются при различных заболеваниях. В целом можно выделить общий список показаний к применению таких средств:

• Созревание шейки матки перед родами.
• Стимулирование родовой деятельности.
• Прерывание беременности на ранних сроках.
• Вызов искусственных родов при гибели плода.
• Профилактика развития воспаления желудка на фоне приема НПВС.
• Язвы и гастрит желудка.
• Язвенная болезнь 12-перстной кишки.
• Болезнь Крона.
• Облитерирующий атеросклероз, ишемия нижних конечностей.
• Болезнь Бергера.

Воздействие по группам

Некоторые препараты простагландина E могут использоваться в комплексной терапии системной склеродермии, синдрома Рейно, сопровождающегося нарушением трофики, эндартериита с перемежающейся хромотой, диабетической ангиопатии и других заболеваний.

Простагландины E3 обладают явным выраженным гипотензивным и сосудорасширяющим действиями. Их используют при гипертонии, резидентной к обычным препаратам, снижающим давление, тяжелых почечных патологиях, сопровождающихся злокачественной гипертензией, для устранения гипертонического криза и стимуляции родовой деятельности.

Препараты простагландина F2 используются для стимулирования сократительной функции маточной мускулатуры на любых сроках беременности и для ее прерывания, возбуждения родовой деятельности по различным показаниям. Простагландин Е2 обладает схожими свойствами. Если сравнивать действие простагландинов и окситоцина, то препараты ПГЕ2 действуют более мягко, поэтому их применение оказывает меньшее негативного влияния на плод.

Препараты для стимуляции родов или прерывания беременности могут использоваться только в условиях стационара, под присмотром специалистов. Правильно подобранная дозировка и постоянное наблюдение врачей позволяет избежать осложнений и при необходимости прибегнуть к экстренному хирургическому вмешательству.

Противопоказания

Простагландины имеют определенные противопоказания, поэтому их нельзя принимать без назначения лечащего врача. Общим противопоказанием к препаратам считается гиперчувствительность к простагландинам, гипертонус матки, период лактации, тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы, нарушения работы щитовидной железы, бронхиальная астма и острое течение легочных заболеваний.

Препараты ПГЕ2, простагландин F2 и другие препараты для стимуляции родовой деятельности нельзя использоваться в следующих случаях:

• Если у роженицы клинически узкий таз, тяжелые и травматические роды в анамнезе, рубцы на матке, более 6 выношенных беременностей.
• Многоплодная беременность.
• Предлежание плаценты, неправильное положение плода в утробе.
• Слишком большой размер головки плода по отношения к размерам таза.
• Разрыв плодной оболочки, подтекание вод.
• Воспалительные процессы в органах малого таза и рубцы на матке.
• Любые обострения хронических болезней у матери.
• Нельзя использовать простагландины без прослушивания ритма ЧСС плода – сбои в сердцебиении являются противопоказанием к стимуляции.
• Специалисты не рекомендуют стимулировать роды, если возраст роженицы более 35 лет.
• Переношенная беременность.
• Если есть абсолютные показания к кесареву сечению.
• Кровянистые выделения из родовых путей неизвестного происхождения.
• Простагландины нельзя принимать беременным женщинам, без необходимости вызова сокращения матки.

Препараты с простагландинами не рекомендуется принимать при подозрении на внематочную беременность, злокачественных новообразованиях, при эпилепсии, сахарном диабете, инсульте и инфаркте миокарда в анамнезе, а также при повышенном внутриглазном давлении, атеросклерозе сосудов головного мозга и сердечных артерий, и пациентам, не достигшим совершеннолетия.

Побочные воздействия

Побочные реакции от применения простагландинов могут выражаться по-разному. Очень часто развиваются аллергические реакции в виде кожного зуда, высыпаний и отека Квинке, но они проходят после отмены препарата.

Простагландины способны негативно влиять на органы пищеварительной системы, если лекарства принимаются внутрь. Какие реакции возникают:

• Вздутие кишечника, метеоризм.
• Тошнота, рвота.

В редких случаях повышается активность печеночных ферментов, в том числе билирубина, что приводит к боли под правым ребром и желтушности кожных покровов и белков глаз.

При лечении препаратом простагландина могут развиваться нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой системы:

• Слабость.
• Головные боли и головокружения.
• Парестезии.
• Судороги.
• Агрессивность.
• Заторможенность.
• Повышение давления.
• Аритмия.
• Сердечная недостаточность.

Другие побочные явления:

• Сосудистые и мышечные спазмы и боли.
• Брадикардия у плода.
• Гиперостоз костей.
• Повышение температуры.
• Нарушения и отсутствие менструального цикла.
• Разрыв матки.
• Отечность в месте введения инъекции.

Считается что, простагландин Е2 способен вызывать аномалии скелетного развития у ребенка. Причем доклинические исследования показали, что развитие аномалий не зависит от дозировки лекарства, но врачи успокаивают, что такие осложнения встречаются довольно редко.

При введении препаратов в тело пениса могут наблюдаться высыпания, отечность, кровотечения, фимоз, учащенное мочеиспускание, нарушение эякуляции, миастения и боли в области таза.

Список препаратов

Существует множество препаратов с простагландинами, но для каждого пациента врач назначает наиболее подходящее средство и назначает необходимую дозировку. Список лекарственных препаратов:

• Динопрост.
• Динопростон.
• Алпростадил.
• Эдекс.
• Проставазин.
• Энзапрост.
• Сайтотек.
• Мизопростол.

Эти препараты следует принимать строго по инструкции или рекомендации лечащего врача. Даже в условиях стационара лечение такими препаратами должно контролироваться специалистами, а пациенты должны говорить врачу о любых ухудшениях своего состояния.

Назначение: набор Prostaglandin E2 Parameter Assay Kit предназначен для количественного определения простагландина Е2 в образцах супернатантов клеточных культур, сыворотки, плазмы и мочи методом конкурентного иммуноферментного анализа. Диапазон измерения: 41,4-2500.0 пг/мл. Чувствительность: 41.4 пг/мл. Приложения теста: простагландины (PG), тромбоксаны и лейкотриены принадлежат к классу простаноидов - жирных кислот производных арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота выделяется из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы, метаболизируется в PGG2 и PGH2 циклооксигеназами COX-1 и COX-2, и PGH2 преобразуется в PGE2 простагландин E-синтазой (PGES). PGE2 найден во многих жидкостях организма и инактивируется в легких и печени простагландин дегидрогеназой и цитохром Р-450 монооксигеназами. COX и PGES существуют в различных изоформах, которые активны конститутивно или индуцицируются воспалительными стимулами. Он действует через повышение уровня цАМФ. Синтез PGE2 может быть заблокирован кортикостероидами, которые ингибируют фосфолипазы или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), которые ингибируют циклооксигеназы. PGE2 синтезируется множеством тканей и органов, в том числе бронхиолярной тканью, в желудочно-кишечном тракте, сосудах, матке и гладких мышцах мочевого пузыря, в эмбриональном артериальном протоке, плаценте, головном мозге, клетками плотного пятна (macula densa) почек, клетками Лейдига яичек, мезенхимальными стволовыми клетками, моноцитами и макрофагами. Широкий спектр тканей, которые синтезируют PGE2, и множество по-разному экспрессируемых рецепторов и изоформ предсказывают сложные эффекты, индуцированные PGE2. PGE2 обладает большим спектром функций как в нормальных физиологических процессах, так и в патологических условиях, включая дилатацию, анти- и провоспалительное действие, модуляцию циклов сон/бодрствование. PGE2 является основным медиатором воспалительного ответа на повреждение ткани. Он стимулирует костную резорбцию и важен для нормального осуществления функций хряща. Имеет эффекты терморегуляции, модулирует экскрецию натрия, абсорбцию воды и ренальную гемодинамику (индуцирует высвобождение ренина). PGE2 либо способствует расслаблению гладких мышц, либо сокращению в зависимости от ткани. Он активирует периферические ноцицептивные нервы и усиливает воспаление и невропатическую боль прямым ингибированием глицинергической нейротрансмиссии спинного мозга. PGE2 также играет роль в синаптической пластичности нейронов гиппокампа. Он вызывает лихорадку, эритему и повышает проницаемость сосудов, подавляет вызванное антигеном высвобождение гистамина тучными клетками. Активность PGE2 связана с синтезом и секрецией нескольких гормонов и с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью плода. PGE2 тормозит митогенез, выработку лимфокинов, цитотоксичность, продукцию антител и стимулирует дифференцировку лимфоцитов, активируя ненаправленную миграцию полиморфноядерных лейкоцитов. PGE2 также стимулирует опухолевую пролиферацию и дифференцировку клеток, а также ассоциирован с опухолевой неоваскуляризацией. Повышенные количества PGE2 продуцируются при различных патологических состояниях, включая воспалительные процессы, артрит, лихорадку, повреждение ткани, эндометриоз и многие злокачественные опухоли.