Лейкоз. Инновации и терапевтические прорывы. Лечение хронического лимфолейкоза в германии по инновационным методикам Хлл лечение

Немецкая медицина по праву считается наиболее прогрессивной в мире, особенно велики ее достижения в области терапии злокачественных заболеваний крови и кроветворных органов. Лечение хронического лимфолейкоза в Германии тем успешнее, чем раньше пациент обращается за помощью, но даже на поздних стадиях заболевания врачи значительно снижают риски обострений, останавливают процесс пролиферации, сводят к минимуму опасные симптомы заболевания. Лечение хронического лимфолейкоза в проводят по современным протоколам, более эффективным и безопасным, в каждом случае назначение терапии индивидуально, с учетом стадии, распространенности онкопатологии, возраста пациента и других показателей. Отзывы тех, кто побывал в немецких клиниках с данной проблемой, подтверждают, что прогрессивные методы лечения хронического лимфолейкоза в Германии дают более выраженный положительный эффект, чем в странах СНГ, где медицина развита гораздо слабее.

Ведущие клиники за рубежом

Симптомы

Болезнь относится к группе неходжкинских лимфом – заболеваниям, при которых мутации наблюдаются в лимфоцитах, клетках крови. Атипичные зрелые клетки скапливаются в лимфоузлах, костном мозге, крови, селезенке и печени.

В половине случаев болезнь обнаруживают случайно, ведь симптомы хронического лимфолейкоза(ХЛЛ) выражены слабо. Болезнь развивается медленно, пациент долгие годы может даже не подозревать, что ему необходима медицинская помощь. Как правило, в подавляющем большинстве случаев этим заболеванием страдают лица старшего возраста, наиболее часто ХЛЛ диагностируется у мужчин от 50 до 70 лет.

ХЛЛ в начальной стадии характерны такие симптомы:

Безболезненное увеличение лимфоузлов, селезенки и печени. Обычно сначала увеличиваются лимфатические узлы на шее, затем – паховые и в брюшной полости. По мере увеличения лимфоузлы становятся все более заметны, иногда они создают компрессию, что нарушает пищеварение, мочеиспускание и другие важные функции.

Возникает слабость, больной быстро утомляется, не может работать так же продуктивно, как и ранее. Возникает обильное ночное потоотделение, озноб, незначительно повышается температура тела. Больной начинает терять вес.

Стремительно снижается иммунитет, страдает мочеполовая, дыхательная система, может возникнуть дыхательная недостаточность, кровотечения и другие тяжелые осложнения.

При благоприятном течении заболевания и своевременно принятом лечении прогнозы достаточно благоприятны. Современные способы лечения хронического лимфолейкоза в Германии позволяют больным десятилетиями жить без тяжелых осложнений и угрожающих симптомов.

Диагностика хронического лимфолейкоза в Германии

Многие жители стран СНГ, приезжая в Германию на лечение, сталкиваются с тем, что на родине им был поставлен некорректный диагноз. В основном, причина этому – несовершенные и несовременные методики диагностирования, невозможность получить доступ к инновационным способам постановки диагноза. Немецкие клиники обладают необходимой аппаратурой и методиками, которые позволяют на 100% точно выявить онкопатологию, выяснить степень ее распространенности, определить, какой вид лечения станет наиболее результативным.

Начинается обследование к консультации онкогематолога, который производит осмотр, изучает анамнез, уточняет, какие исследования необходимо пройти. В план диагностики обычно входят такие исследования:

1. Лабораторные анализы крови
2. Генетические и иммунологические исследования
3. ПЭТ – наиболее современный вид аппаратной диагностики, с помощью которого можно выявить мельчайшие скопления мутированных клеток
4. Цифровая рентгенография
5. Биопсия тканей пораженного лимфоузла.

Специфика протекания хронического лимфолейкоза такова, что пациенты из группы низкого риска нуждаются в активном наблюдении на протяжении значительного отрезка времени. Не все больные имеют возможность регулярно приезжать в Германию для диагностики. Для той категории граждан, которые желают лечиться у себя на родине, но, все же, хотят знать наверняка, что получают правильную терапию, существует услуга «второе мнение врача». Она представляет собой видеоконсультацию по скайпу, пациент получает ее, не покидая своего дома. Немецкий онкогематолог, ведущий эксперт клиники, изучает данные диагностики, который присылает пациент, и выносит свою экспертную оценку по поводу корректности вынесенного на родине диагноза и уместности назначенной терапии. Врач также составляет индивидуальный план лечения, в который включены наиболее действенные методики. Больной может предъявить этот план терапии своему лечащему врачу для корректировки терапии. Чтобы получить услугу «второе мнение» необходимо на сайте заполнить форму заявки.

Ведущие специалисты клиник за рубежом

Как лечат хронический лимфолейкоз в Германии

Лечение хронического лимфолейкоза в Германии назначается индивидуально, оно учитывает стадию болезни, то, какие органы ею затронуты, какие имеются осложнения.

Наблюдение. Если болезнь никак себя не проявляет, то на начальной стадии врачи предпочитают не предпринимать никаких лечебных мер и ограничиваются активным наблюдением. Пациент должен регулярно проходить обследования и консультироваться с врачом, чтобы, при первых же признаках прогрессирования ХЛЛ, врач назначил соответствующую терапию. Кроме того, онкогематолог рекомендует внести коррективы в питание, образ жизни.

Назначается с целью устранения симптоматики (кортикостероиды, антибиотики). Также больной принимает лекарства для укрепления иммунитета.

Химиотерапия. Ведущий способ лечения ХЛЛ, как и других онкогематологических болезней. цитостатические препараты, введенные внутривенно или в принимаемые в виде таблеток, подавляют рост онкоклеток и их распространение, обеспечивают наступление ремиссии. Системный прием препаратов способствует тому, что вещества, губительные для онкоклеток, поступают не только в кровь, но и в другие органы и системы. Это существенно снижает риски распространения патологического процесса. В Германии при терапии ХЛЛ используют лекарства нового поколения, которые имеют несомненные преимущества перед теми, которые использовались ранее. Так, они более действенны, но имеют меньше побочных эффектов и нежелательных осложнений. Каждому пациенту подбирают соотношение химиопрепаратов и их дозировку индивидуально.

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга. Если полихимиотерапия не приносит желаемого эффекта, может быть использовано лечение максимально возможными дозами химиопрепаратов, с последующей пересадкой костного мозга. Костный мозг – это орган, который вырабатывает клетки крови, эта функция нарушается вследствие болезни и последующей химиотерапии. Поэтому пересадка здорового костномозгового вещества – это действенный способ наладить выработку здоровых полноценных лимфоцитов и других кровяных клеток. В клиниках Германии проводят аллогенную трансплантацию (пересаживают материал донора) или аутологичную трансплантацию (пересаживается материал самого пациента, предварительно очищенный от токсинов и атипичных клеток).

Радиотерапия. Проводится в том случае, когда необходимо снизить размер локализованной опухоли. В Германии принятым стандартом радиотерапии является проведение сеансов на новых современных аппаратах, линейных ускорителях. Их преимущество – точное воздействие на зону опухоли, с малейшей, до 0,5 мм, погрешностью. Такая точность позволяет облучать новообразование большей дозой радиации с минимальным риском повреждения тканей, следовательно, длительность сеанса снижена без потери эффективности.

Лечение моноклональными антителами. Данный вид инновационного лечения показал высокую результативность в терапии разных видов рака, в том числе, и в терапии ХЛЛ. Суть в том, что моноклональные антитела, входящие в состав препарата, способны распознавать раковые клетки и взаимодействовать только с ними, без ущерба для здоровых клеток. Попадая в организм, лекарство маркирует атипичные клетки, после чего иммунная система начинает их воспринимать как опасные, и включается в борьбу с болезнью. Еще один способ использования моноклональных антител – присоединение к ним поражающих элементов (химиопрепаратов или радиоактивных частиц). Такое сочетание позволяет уничтожать раковые клетки, не причиняя вреда здоровым.

Хирургическое лечение. Если ХЛЛ вызвала поражение внутреннего органа (селезенки, печенки), возможна полная или частичная резекция этого органа. Как правило, в клиниках Германии прибегают к малоинвазивным операциям: вместо большого операционного разреза делают маленькие, через них извлекают поврежденный орган. Эндоскопический способ позволяет уменьшить риски инфицирования, снизить травматичность операции и сделать послеоперационный период восстановления наиболее коротким.

Возможная альтернатива: лечение хронического лимфолейкоза в Израиле дает не менее впечатляющие результаты, уровень медицины, оснащенности клиник и профессионализма врачей не уступает европейским стандартам. Отсутствие языкового барьера – существенный плюс в пользу выбора этой страны.

Сколько стоит лечение хронического лимфолейкоза в Германии

Цена и полностью соответствующее ей качество – это сочетание привлекает в Германию на лечение людей из разных стран. Стоимость зависит от сложности конкретного случая, необходимых лечебных мер, которые обеспечат самый высокий результат терапии. Также стоит учитывать, что рейтинг клиники, квалификационный уровень лечащего врача тоже влияют на ценообразование. Как правило, еще перед приездом на лечение больному называют примерную стоимость терапии, впоследствии, после проведения диагностики, цена может быть незначительно откорректирована.

Преимущества лечения хронического лимфолейкоза в Германии

• Передовые методы диагностики
• Инновации в области лечения
• Высокий профессионализм врачей
• Щадящие способы терапии

Дополнительную информацию смотрите в разделе .

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - онкологическое заболевание системы кроветворения. Это самый частый вид лейкозов у взрослых. Поэтому лечение таких больных - серьезная социальная проблема. При этом серьезной проблемой является лечение тех больных, которые уже не восприимчивы к традиционной химиотерапии. Между тем, применение в качестве второй линии терапии современных препаратов позволяет добиться ремиссии и хорошо контролировать хронический лимфолейкоз. При этом продолжительность жизни больных увеличивается и, самое главное, сохраняется ее хорошее качество. С вопросами о таких современных методах лечения этого жизнеугрожающего заболевания мы обратились к заведующей гематологическим отделением Павлодарской областной больницы им. Г. Султанова, главному внештатному гематологу Павлодарской области, врачу-гематологу высшей категории Ж.Б. СЕЙСЕНБЕКОВОЙ и врачу-гематологу Костанайской областной больницы С.Ф. ШАРНЕВСКОЙ.

- Расскажите в целом о хроническом лимфолейкозе. Как часто это заболевание встречается и какими симптомами сопровождается?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Хронический лимфоцитарный лейкоз - одно из наиболее распространенных онкогематологических заболеваний у взрослых, относится к группе лимфопролиферативных заболеваний. Оно характеризуется неконтролируемым образованием и накоплением атипичных моноклональных зрелых В-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфотических узлах, печени и селезенке, размножаясь и накапливаясь в костном мозгу, они мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови.

- С.Ф. Шарневская: Хронический лимфолейкоз - это вялотекущее индолентное, т.е. медленно прогрессирующее, заболевание, которое на начальных этапах может вообще никак не проявляться. Но все же его характерными симптомами являются повышение температуры, ночные проливные поты, лимфоденопатия (увеличение лимфатических узлов и селезенки), склонность к инфекциям, потеря веса.

Сейчас подходы к терапии хронического лимфолейкоза изменились. Ранее лечение начиналось сразу после постановки диагноза, сейчас, если больного ничего не беспокоит и нет резкого прогрессирования, то терапия откладывается. Т.е. тактика такова, что раннее начало лечения этого заболевания не оказывает влияния на продолжительность жизни, лечение начинается, когда имеется симптоматика, мешающая качеству жизни пациента.

Жаннур Балтабаевна, какие методы применяются в терапии этого заболевания? Чем прежде лечили ХЛЛ и чем лечат сегодня?

Стандартная химиотерапия хронического лимфолейкоза, как правило, включает один или несколько препаратов. Выбор программы лечения зависит от возраста, соматического здоровья и других факторов. При этом в последнее время терапия хронического лимфоцитарного лейкоза шагнула далеко вперед. Глубокие исследования этиологии и патогенеза данного заболевания позволили на молекулярном уровне дифференцировать его различные формы. Это открыло возможности для разработки целевых препаратов, антител, которые прицельно уничтожают лишь опухолевые клетки, не затрагивая здоровые органы и ткани. В последние годы появился широкий спектр таких препаратов. Они применяются при стандартной химиотерапии.

- Сегодня, применительно к злокачественным новообразованиям, мы часто говорим о персонализированной терапии. Имеются ли в распоряжении врачей-гематологов такие средства для лечения хронического лимфолейкоза?

- Ж.Б. Сейсенбекова: В первой линии терапии хронического лимфолейкоза используется химиотерапевтические средства. Конечно, они очень токсичны и такое лечение меняет качество жизни пациента настолько, что он уже не может быть активным членом общества и получает только в условиях стационара из-за опухолевых интоксикаций, анемии различной глубины и других проблем. Химиотерапия может быть дополнена биологическими препаратами направленного действия, в частности, ритуксимабом. Потом больной переходит в разряд амбулаторных больных и на этом этапе он уже не получает такую агрессивную терапию, пациент наблюдается и ему назначаются уже другие препараты. Такая тактика лечения принята во всем мире.

- Существуют ли новые подходы к лечению, которые позволяют сохранить пациенту качество жизни?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Сегодня в распоряжении онкогематологов появился инновационный препарат - ибрутиниб. Он представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона, который играет важную роль в поддержании жизнеспособности злокачественных клеток. Блокируя тирозинкиназу
Брутона, ибрутиниб уменьшает проявления хронического лимфолейкоза. Препарат очень хорошо себя зарекомендовал в клинической практике и показал эффективность в терапии даже рефрактерных пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение. Т.е. это препарат второй линии, он применяется, когда препараты первой линии уже не эффективны.

- Имеют ли возможность казахстанские пациенты лечиться этим высокоэффективным препаратом?

- С.Ф. Шарневская: В Костанайской области ее получают два пациента. Они были полностью невосприимчивы к тому лечению, которое проводилось ранее. Поэтому препарат помог не только сохранить им жизнь, но и положительно сказался на ее качестве. Причина - хорошая переносимость, амбулаторный прием. Кроме того, препарат, в отличие от традиционных химиопрепаратов, не вызывает развитие вторичных солидных опухолей. Мы получили полный гематологический ответ, полностью восстановилась картина крови, нет иммунодефицита, сократились в объеме лимфоузлы, отсутствуют очаги пролиферации. Пациенты вернулись к нормальному образу жизни.

- Ж.Б. Сейсенбекова: В Павлодарской области на учете состоит более 30 больных с ХЛЛ. Это пациенты разных возрастов, с разной сопутствующей патологией, разными стадиями и тяжестью заболевания и т.д. Для участия в программе раннего доступа к терапии были отобраны два пациента, имеющие
минимальное количество сопутствующих заболеваний и уже получавшие препараты первой линии.
Они лечились пероральным ибрутинибом амбулаторно. У них наблюдался хороший ответ на терапию, при этом она сопровождалась минимальным количеством побочных эффектов. Больные отмечали меньшую токсичность препарата, в сравнении с химиотерапевтическими средствами. Лечение не нарушало их привычный образ жизни, а, значит, не сказывалось на ее качестве. При этом улучшалось их психологическое состояние самого больного и всей его семьи, они оставались работоспособными, появлялась вера в благополучное будущее. Отмечу, что ибрутиниб - это первый препарат для терапии ХЛЛ, который дает возможность лечить больного на амбулаторном уровне.

- Расскажите более подробно о программе раннего доступа к терапии ибрутинибом.

- Ж.Б. Сейсенбекова: В 2016 году в рамках корпоративной социальной ответственности компания-производитель ибрутиниба инициировала в нашей стране программу раннего доступа к терапии этим препаратом. Главным образом, она предназначена для пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом, которые нуждались в препарате ибрутиниб в качестве второй и последующих линиях терапии.

По условиям программы пациент обеспечивается лечением на безвозмездной основе за счет компании до того момента, пока обеспечение ибрутинибом не сможет взять на себя государство. Это очень важно, так как в данном случае речь идет о длительном и беспрерывном лечении дорогостоящим препаратом, которое пациент оплатить за счет собственных средств однозначно не сможет.

Какие преимущества дает лечение ибрутинибом? Насколько эффективно амбулаторное лечение по сравнению с обычной госпитализацией?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Ибрутиниб выпускается в пероральной форме, имеет очень удобную схему приема и хороший профиль безопасности. Он может применяться на амбулаторном уровне, т.е. для лечения препаратом нет никакой нужды ложиться в стационар. Его включение в список препаратов для лекарственного обеспечения на амбулаторном уровне (отсутствует в приказе МЗ РК от 4 ноября 2011 года №786 «Об утверждении Перечня лекарственных средств и изделий медицинского назначения для бесплатного обеспечения населения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи на амбулаторном уровне с определенными заболеваниями (состояниями) и специализированными лечебными продуктами») не только откроет доступ к высокоэффективной терапии для тех больных В-клеточным лейкозом, которые уже не отвечают на стандартное лечение, но и позволит экономить финансовые ресурсы. Ведь при этом снимается необходимость в госпитализации пациента, уменьшаются затраты на лечение осложнений токсичной химиотерапии. К тому же сам больной не отрывается от работы и семьи. Он остается социально активным, полностью дееспособным и продолжает приносить пользу государству и обществу.

Подготовила Ольга БАИМБЕТОВА

Заболевание, известное как хронический лимфоцитарный или В-клеточный лейкоз - это онкологический процесс, связанный со скоплением атипичных В-лимфоцитов в крови, лимфе и лимфатических узлах, костном мозге, . Представляет собой наиболее часто встречающееся заболевание из группы лейкозов.

Считается, что В-клеточный хронический лимфолейкоз в основном поражает европейцев в достаточно пожилом возрасте. Мужчины страдают от этой болезни намного чаще, чем женщины - у них эта форма лейкоза встречается в 1.5-2 раза чаще.

Интересно, что у представителей азиатских национальностей, проживающих в Юго-Восточной Азии, это заболевание практически не встречается. Причин этой особенности и чем же так сильно отличаются люди из этих стран на данный момент все еще не установлено. В Европе и Америке среди представителей белого населения процент заболеваемости в год составляет 3 случая на 100 000 населения.

Полностью причины появления заболевания неизвестны.

Большое количество случаев регистрируется у представителей одной семьи, что дает основание предполагать, что заболевание передается по наследству и связано с генетическими нарушениями.

Зависимость возникновения болезни от облучения или пагубного влияния загрязнения окружающей среды, негативного действия опасного производства или других факторов на данный момент не доказана.

Симптомы болезни

Внешне В-клеточный хронический лимфолейкоз может не проявляться очень долгое время или же на его признаки попросту не обращают внимания из-за смазанности и невыраженности.

Основные симптомы патологии:

• Обычно из внешних признаков больные отмечают немотивированное снижение массы тела при нормальном, здоровом и достаточно калорийном питании. Также могут появиться жалобы на сильное потоотделение, которое появляется буквально при малейшем усилии.
• Следом проявляются симптомы астении - слабость, вялость, быстрая утомляемость, отсутствие интереса к жизни, нарушения сна и нормального поведения, неадекватные реакции и поведение.
• Следующим признаком, на которые обычно реагируют заболевшие люди - это увеличение лимфатических узлов. Они могут быть очень больших размеров, уплотненные, состоящие из групп узлов. На ощупь увеличенные узлы могут быть мягкими или плотными, но сдавления внутренних органов обычно не наблюдается.
• На более поздних этапах присоединяется увеличение и , рост органа ощущается, описывается как чувство тяжести и дискомфорта. На последних стадиях развиваются , появляется , возрастает общая слабость, головокружения, внезапные .

У больных этой формой лимфолейкоза очень угнетен иммунитет, поэтому они особенно подвержены разнообразным простудным и инфекционным заболеваниям. По этой же причине болезни обычно проходят тяжело, они затяжные и с трудом поддаются лечению.

Из объективных показателей, которые можно зарегистрировать на ранних стадиях болезни, можно назвать лейкоцитоз. Только по этому показателю вкупе с данными полного анамнеза врач может обнаружить первые признаки болезни и начать лечить ее.

Возможные осложнения

В большинстве своем В-клеточный хронический лимфолейкоз протекает очень медленно и почти не влияет на продолжительность жизни у больных пожилого возраста. В некоторых ситуациях наблюдается достаточно быстрое прогрессирование заболевания, которое приходится сдерживать применением не только лекарственных средств, но и облучением.

В основном же угрозу несут осложнения, вызываемые сильным ослаблением иммунитета. В этом состоянии любая простуда или легкая инфекция может стать причиной очень серьезного заболевания. Переносятся такие болезни очень тяжело. В отличие от здорового человека, пациент, страдающий клеточным лимфолейкозом, очень подвержен любому простудному заболеванию, которое может развиваться очень быстро, протекать в тяжелой форме и давать сильнейшие осложнения.

Опасность могут представлять даже легкие насморки. Из-за слабости иммунитета болезнь может быстро прогрессировать и осложниться гайморитом, отитом, бронхитом, другими заболеваниями. Особую опасность несут пневмонии, они сильно ослабляют больного и могут стать причиной его гибели.

Методы диагностики заболевания

Определение заболевания по внешним признакам, и не несут полной информации. Также редко выполняется и костного мозга.

Основными методами диагностики заболевания являются следующие:

• Проведение специфического анализа крови (иммунофенотипирование лимфоцитов).
• Выполнение цитогенетического исследования.
• Изучение биоптата костного мозга, лимфатических узлов и .
• Стернальная пункция, или изучение миелограммы.

По результатам обследования определяется стадия заболевания. От нее зависит выбор конкретного типа лечения, а также продолжительность жизни пациента.По современным данным заболевание разделяется на три периода:

1. Стадия А - полное отсутствие поражений лимфоузлов или наличие не более 2 затронутых лимфатических узлов. Отсутствие анемии и тромбоцитопении.
2. Стадия В - при отсутствии тромбоцитопении и анемии насчитывается 2 и более пораженных лимфатических узла.
3. Стадия С - зарегистрирована тромбоцитопения и анемия вне зависимости от того, имеется ли поражение лимфатических узлов или нет, а также от числа затронутых узлов.

Методика лечения хронического лимфолейкоза

По мнению множества современных врачей, В-клеточный хронический лимфолейкоз на начальных стадиях не нуждается в специфическом лечении в силу слабовыраженных симптомов и низкого влияния на самочувствие больного.

Интенсивное лечение начинают исключительно в тех случаях, когда заболевание начинает прогрессировать и сказывается на состоянии больного:

• При резком увеличении количества и величины затронутых лимфатических узлов.
• При увеличении печени и селезенки.
• Если диагностируется быстрый рост числа .
• При росте признаков тромбоцитопении и анемии.

Если больной начинает страдать от проявлений онкологической интоксикации. Обычно это проявляется быстрым необъяснимым похудением, сильной слабостью, появлением лихорадочных состояний и ночного пота.

Основной метод лечения заболевания - химиотерапия.

До недавнего времени основным применявшимся препаратом был Хлорбутин, на данный момент против этой формы лимфолейкоза успешно используется Флудара и Циклофосфамид - интенсивные цитостатические средства.

Хорошим способом воздействия на болезнь является использование биоиммунотерапии. В ней применяются моноклональные антитела, что позволяет избирательно уничтожать пораженные раком клетки, а здоровые оставлять нетронутыми. Эта методика является прогрессивной и способна улучшить качество и продолжительность жизни больного.

Больше информации о лейкозе можно узнать из видео:

Если все остальные методики не показали ожидаемых результатов и заболевание продолжает прогрессировать, больному становится хуже, не остается иного выхода, кроме как использовать высокие дозы активной «химии» с последующим перенесением кроветворных клеток.

В тех сложных случаях, когда пациент страдает от сильного увеличения лимфатических узлов или же их имеется много, может быть показано применение лучевой терапии. Когда селезенка резко увеличивается, становится болезненной и фактически не выполняет своих функций, рекомендуется ее удаление.

Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз В-клеточный - это онкологическое заболевание, жить с ним можно долгие годы, сохраняя нормальные функции организма и вполне наслаждаясь жизнью. Но для этого необходимо принять определенные меры:

1. Нужно заботиться о своем здоровье и обращаться за медицинской помощью при появлении малейших подозрительных симптомов. Это поможет выявить заболевание на ранних стадиях и предотвратить его спонтанное и неконтролируемое развитие.
2. Так как заболевание сильно сказывается на работе иммунной системы больного, ему необходимо максимально защищать себя от простуд и инфекций любого рода. При наличии инфицирования или контактов с заболевшими, источниками инфекции врач может назначить применение антибиотиков.
3. Для защиты своего здоровья человеку необходимо избегать потенциальных источников инфекции, мест большого скопления людей, особенно в периоды массовых эпидемий.
4. Также значение имеет среда обитания - помещение должно регулярно убираться, больному нужно следить за чистотой своего тела, одежды и постельного белья, так как все это может оказаться источниками инфекции. .
5. Пациентам с этим заболеванием не стоит находиться на солнце, стараясь защищать себя от его вредного воздействия.
6. Также для поддержания иммунитета необходимо правильное сбалансированное питание с обилием растительной пищи и витаминов, отказ от вредных привычек и умеренные физические нагрузки, в основном в виде прогулок, плавания, легкой гимнастики.

Пациент с таким диагнозом должен понимать, что его заболевание - не приговор, что с ним можно жить долгие годы, сохраняя бодрость духа и тела, ясность ума и высокий уровень работоспособности.

1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

3 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

4 ФГБУ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Минздрава России

В-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. На момент диагностики заболевания почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Эффект лечения зависит от индивидуальной чувствительности опухолевых клеток, токсичности химиотерапии, сопутствующей патологии. Цель терапии заключается в обеспечении наилучшего качества жизни пациента, и начинать лечение только тогда, когда у больного появляются симптомы болезни. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) остается неизлечимым заболеванием, за последнее десятилетие произошли значительные достижения в понимании патофизиологии и в подходах к лечению ХЛЛ. В данной статье описаны вопросы диагностики и современные методы лечения этого заболевания.

хронический лимфолейкоз

критерии диагноза

факторы неблагоприятного прогноза

1. Бессмельцев С.С. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 24. – С. 1119-1125.

2. Волкова М. А. Клиническая онкогематология, руководство для врачей. – 2 изд. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. – М.: Медицина, 1985. Т.2 – 368 с.

4. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82, № 1. – С. 35-39.

6. Стадник Е.А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – № 3. Приложение. – С. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, № 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. – 2002. – Vol. 119, № 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. – 2003. – Vol. 101. №1. – P. 6-14.

12. Byrd J.C. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. № 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. – 2015. – Vol. 125, № 16. – P. 2497-2506.

14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. № 10 – P. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol. 121, № 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, № 21. – P. 526.

18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, № 6. – Р. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, № 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. How I treat CLL up front // Blood. – 2010. – Vol. 115. – P. 187-197.

24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, № 12. – Р. 1236-1241.

25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 98, № 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 42, № 1. – 2. – Р. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 26. – P. 4378-4384.

29. Kröber A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin’s lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – Р. 203-214.

32. OpezzoР. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A.W.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, № 5. – Р.488-496.

35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53. – Р. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. – 2007. – Vol. 121, № 1. – Р. 151-156.

37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. – 1988. – Vol. 6, № 1. – Р. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. – 2013. – Vol.19, № 2. – Р. 202-208.

39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 1892-1894.

40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, № 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.– 2010. – Vol. 28, № 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 109, № 4. – P. 794-799.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размеры и морфологию зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки.

В странах Европы и Северной Америки ХЛЛ наиболее распространённый вид лейкоза. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет 3-3,5 на 100000 населения, увеличиваясь до 20 на 100000 после 70 лет. Крайне редок ХЛЛ среди узбеков. Среди жителей Японии ежегодно регистрируется не более одного нового случая в год .

Чаще ХЛЛ встречается у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2:1, средний возраст 72 года. Почти 70 % больных - старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Это особенно важно учитывать, когда, после химиотерапии, развиваются многочисленные осложнения, обостряются хронические заболевания. Медиана возраста больных, умерших от ХЛЛ, составляет 79 лет . Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных с ХЛЛ. Смертность от инфекций составляет 30-50 % от всех случаев с летальным исходом .

Несмотря на существенный прогресс в терапии, ХЛЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Целью лечения в настоящее время является увеличение доли общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при минимальном уровне токсичности. Это особенно важно у пожилых людей, имеющих сопутствующие заболевания .

ХЛЛ - самая частая форма лейкоза у кровных родственников . Средний возраст на момент диагностики заболевания среди семейных случаев составляет 58 лет .

При исследовании течения болезни у 16367 больных ХЛЛ с 1973 по 1996 г. выявлено увеличение частоты вторых опухолей в 1,2 раза . Установлен более высокий риск развития меланомы, лимфомы Ходжкина и острых миелоидных лейкозов среди больных, получавших лечение алкилирующими препаратами, и не был повышен среди не леченных больных и леченных только флударабином .

Критериями диагноза ХЛЛ является обнаружение в периферической крови В-лимфоцитов в количестве, превышающем 5 × 10 9 /л, наличие в аспирате костного мозга не менее 30 % лимфоцитов и обнаружение специфических маркёров методом проточной цитометрии. Клетки ХЛЛ коэкспрессируют антиген СD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23. Уровень поверхностных иммуноглобулинов CD20 и CD79b на опухолевых клетках ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что количество В-лимфоцитов в крови не превышает 5×10 9 /л. Обязательным условием для установления диагноза является биопсия лимфоузла .

По клиническому течению ХЛЛ крайне разнороден. Прогноз заболевания зависит от наличия или отсутствия неблагоприятных клинических, морфологических и молекулярно-генетических признаков. Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений легла в основу классификации ХЛЛ, разработанной Воробьевым А.И. и Бриллиант М.Д. Выделяют восемь форм заболевания: 1) доброкачественную, 2) опухолевую, 3) прогрессирующую, 4) селезеночную, 5) костно-мозговую, 6) абдоминальную, 7) пролимфоцитарную и 8) лимфоплазмоцитарную .

К клинико-лабораторным прогностическим маркёрам относят лейкоцитоз периферической крови на момент начала терапии, время удвоения лимфоцитов, клиническую стадию заболевания, тип поражения костного мозга, пол, возраст, статус пациента по шкале ECOG и общий соматический статус . Биологию опухоли отражают хромосомные аберрации, определяемые методом FISH, мутационный статус VH-генов, уровень экспрессии CD 38, ZAP 70. Наиболее распространёнными хромосомными изменениями являются del 13q14 (40-60 %), трисомия 12 хромосомы (15-30 %), del 17p13 (10%) .

Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние и медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию. Прогностическое значение трисомии 12 хромосомы до настоящего момента является предметом дискуссий. Наличие 17p зачастую связано с мутацией гена-супрессора опухоли TP53 и ассоциировано с неблагоприятным течением болезни . Медиана выживаемости больных с трисомией 12 составляет 114 месяцев, с делецией 11q - 79 месяцев, а с делецией 17p - 32 месяца .

Мутационный статус JgVH-генов при ХЛЛ отражает наиболее существенные биологические особенности заболевания. По результатам нескольких исследований обнаружено, что медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 месяцев при отсутствии мутаций, в то время как при их наличии составляет 200-300 месяцев .

Первым маркёром, имеющим корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет 30 % . Медиана выживаемости в CD38-позитивной группе составила 109 месяцев, в СD38-негативной - 293 месяца . Выявлена прямая взаимосвязь между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29) . Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Выбор терапии и время начала лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, наличия факторов неблагоприятного прогноза.

В свою очередь, эффективность терапии во многом зависит от соблюдения дозы и режима введения химиопрепаратов. Цель терапии при ХЛЛ - достижение ремиссии. Клинико-гематологические критерии ответа на лечение при В-ХЛЛ не позволяют судить о глубине ремиссии, т. е. о количестве остающихся лимфоцитов В-ХЛЛ в крови и костном мозге больного. Было доказано, чем ниже уровень остающихся опухолевых клеток В-ХЛЛ, определяемый проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тем лучше прогноз заболевания (более длительная ВБП и ОВ). Доказано, что полуколичественные методы определения минимальной остаточной болезни (МОБ) не подходят для клиники. В настоящее время наиболее доступным и широко используемым методом для определения МОБ стала четырехцветная проточная цитометрия.

Первыми препаратами лечения хронического лимфоидного лейкоза являлись уретан, соли мышьяка. С 1905 года и последующие 50 лет основным методом лечения была локальная рентгенотерапия. В настоящий момент лучевая терапия практически не используется. В 1953 году появились алкилирующие препараты, первым из которых стал эмбихин, в настоящий момент используется хлорамбуцил . Согласно результатам исследований не выявлено различий в выживаемости при раннем и отсроченном назначении хлорамбуцила . Вслед за хлорамбуцилом были синтезированы новые алкилирующие препараты, до настоящего момента используют только циклофосфамид (С). Третьим важнейшим этапом в терапии ХЛЛ стало создание пуриновых аналогов. Одним из первых был синтезирован флударабин (F). Практически одновременно получены другие пуриновые аналоги - пентостатин, кладрибин .

Первые клинические испытания были проведены у ранее леченных больных и показали высокую эффективность использования флударабина. У 45 % рефрактерных ко всей терапии больных была получена ремиссия: у 13 % - полная ремиссия (ПР) продолжительностью 21 месяц, у 32 % - частичная ремиссия (ЧР) продолжительностью 13 месяцев . Международной рабочей группой по ХЛЛ, исследовавшей 695 больных, оценивалась эффективность СНОР, САР и флударабина у пациентов в стадиях В и С. ПР и ЧР были достигнуты у 66 % больных, получавших САР, у 77 %, получавших СНОР, и у 81 % после лечения флударабином. Число ПР составило 13, 28 и 37 % соответственно. Медиана выживаемости составила 70 месяцев при лечении по схеме САР, 68 месяцев при терапии по программе СНОР, 74 месяца при лечении флударабином .

С конца 90-х годов в клинической практике активно используется моноклональное антитело к антигену CD20 - ритуксимаб (R). У ранее не леченных пациентов общий ответ (ОО) от терапии ритуксимабом в монорежиме составляет 51-86 %, частота ПР 4-19 %. В группе, получавшей лечение ранее, общий ответ получен у 25-45 % больных, ПР лишь у 3 %.

Результаты второй фазы рандомизированного исследования эффективности флударабина с ритуксимабом (RF) в различных режимах доказали, что сочетанное применение RF у ранее не леченных больных позволяет достичь полных и частичных клинико-гематологических ремиссий в 90 % случаев, из них в 47 % - ПР. При лечении флударабином в течение 6 месяцев, с последующим назначением ритуксимаба в течение 2 месяцев, получено лишь 77 % ремиссий, из них 28 % ПР. При медиане наблюдения 23 месяца в обеих группах не была достигнута медиана как безрецидивной, так и общей выживаемости .

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном (М) (77 % ремиссий, из них 20 % - ПР), эпирубицином (92 % ремиссий, 40 % - ПР) и циклофосфамидом (88-100 % ремиссий, 35-50 % - ПР).

Согласно исследованию испанской группы, включающих 69 пациентов в возрасте до 65 лет с впервые диагностированным ХЛЛ, к флударабину и циклофосфану добавляли митоксантрон. Общий ответ составил 90 %, МОБ-отрицательный полный ответ составил 26 %, МОБ-положительный полный ответ 38 %, ЧР - 26 %. Тяжелая нейтропения (3 или 4 степени) развилась у 10 % пациентов. Инфекционные осложнения были зарегистрированы в 9 % случаев, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 37 месяцев. У пациентов с делецией 17p ПР достичь не удалось .

В одном из исследований оценено сочетанное применение флударабина в сочетании с разными дозами циклофосфамида и митоксантрона у 60 пациентов с рецидивирующей или резистентной формой ХЛЛ. Полный ответ получен у 30 пациентов (50 %), из них 10 случаев (17 %) - с МОБ-отрицательным, и 17 (28 %) с частичным ответом. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев. Основными осложнениями являлись инфекции - 8 %, нейтропения, тошнота и рвота. На фоне лечения летальность от инфекционных осложнений составила 5 % .

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии, добавляя дексаметазон (D) к флударабину и циклофосфамиду. Большое количество работ посвящено FMD-режиму, применение которого позволяет получить до 94 % ответов (47 % ПР), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной терапией. А при использовании данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79 %) при общем ответе у 95 % больных. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82 % случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84 % ПР сохранялись в течение 2-х лет. Из побочных эффектов данной комбинации отмечались лишь оппортунистические инфекции .

Группой исследователей из Барселоны использовалось сочетание химиопрепаратов флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Было проведено шесть курсов терапии. Достигшие ответа пациенты в качестве поддерживающей терапии получали ритуксимаб каждые 4 месяца. ОО, ПР при отсутствии МОБ, ПР при наличии МОБ, ЧР - составили 93 %, 46 %, 36 % и 11 % соответственно. Тяжелая нейтропения развивалась у 13 % пациентов. Большие и малые инфекции были зарегистрированы у 8 % и 5 % пациентов соответственно. Установлено, что более поздние стадии, делеция 17p или высокий уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови коррелируют с более низкой вероятностью достижения ПР .

В 2010 году опубликованы данные российских ученых, где была дана оценка эффективности различных режимов терапии ХЛЛ, включающих флударабин (RFC, FCM, FC). В исследование было включено 229 больных, из них 78 получали программу RFC, 72 - FCM, 79 - FC. В результате применения комбинации RFC клинически значимый лечебный эффект получен у 96 % больных, ПР у 80 % первичных больных и у 53 % ранее леченных пациентов. При назначении программы FCM положительный ответ отмечен у 93 % больных, ПР - у 75 % первичных и у 42 % ранее леченных пациентов. При лечении FC общий эффект составил 80 %, ПР наблюдалась у 41 % первичных и у 14 % ранее леченных больных. Сравнительный анализ ответа на терапию показал, что результативность комбинации RFC достоверно превышает эффективность программ FCM и FC без повышения токсичности, что позволяет рассматривать режим RFC в качестве программы выбора в терапии ХЛЛ .

Комбинированная терапия с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) в настоящее время является стандартом первой линии лечения ХЛЛ. Однако из-за токсичности режим FCR может применяться только у пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний .

Не нужно забывать, что ХЛЛ является болезнью пожилых людей и зачастую сопутствующая патология и тяжёлые осложнения могут стать препятствием к назначению терапии RFC. Выбирая курс, необходим взвешенный подход, ведь в настоящий момент данное заболевание является не излечимым, нужно соблюдать баланс между токсичностью и эффективностью.

Одним из подходов к терапии пожилых больных, страдающих ХЛЛ, является применение курса RFC в редуцированных дозах (RFClite). В одном из исследований проводили терапию RFC lite 50 пациентам в возрасте 58 лет. Средняя продолжительность ответа составила 22,3 месяца (5,2-42,5). Нейтропения III-IV степени была отмечена в 13 % случаев во время проведения циклов ПХТ . Кроме того, для пожилых больных можно использовать терапию лейкеран (хлорамбуцил) в комбинации с ритуксимабом. В исследование данной схемы было включено 100 пациентов, средний возраст 70 лет (43-86), медиана наблюдения 30 месяцев. Общий ответ составил 84 %, ПР достигнуты в 10 %. Терапия R-хлорамбуцил увеличивает частоту ответа в большей степени, чем хлорамбуцил в монорежиме, хотя ремиссии достигаются в меньшей степени, чем при RFC .

Большое количество работ посвящено назначению к химиотерапии интерферонов, что способствует увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с индолентными лимфомами, к которым можно отнести лимфому из малых лимфоцитов. Общий ответ у пациентов, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, составил 75 %, у ранее леченных больных - 76 %. Медиана до прогрессии заболевания составила 12 месяцев. Токсичность III степени проявлялась нейтропенией у 39 % больных, анемией - у 17 %, тромбоцитопений - у 5 % .

С 2008 года в США одобрен к применению лекарственный препарат бендамустин, обладающий бифункциональной алкилирующей активностью и антиметаболическими свойствами пуриновых аналогов. На фоне лечения бендамустином отмечено улучшение показателей частоты объективного ответа (68 % против 31%) и полного ответа (31 % против 2 %) по сравнению с хлорамбуцилом. Также на фоне терапии бендамустином отмечено значительное увеличение ВБП по сравнению с хлорамбуцилом (21,6 против 8,3 месяцев) .

Доказана высокая эффективность бендамустина в комбинации с Ритуксимабом (протокол CLL2М) . Общий ответ на терапию составил 90,9 %: у 36 (32,7 %) больных наблюдалась ПР, у 61 (55,5 %) - ЧР и у 3 (2,7 %) - нодальная ЧР. У 10 (9,1 %) пациентов была зарегистрирована стабилизация заболевания. Однако среди 7 пациентов с делецией 17p только у 3 (42,9 %) была получена ЧР.

Продолжением этой работы служит многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы CLL10, в котором комбинация BR сравнивается со стандартом терапии первой линии FCR. Всего в исследование включено 688 пациента без делеции 17p. Данная работа подтвердила преимущество эффективности терапии FCR, где были более высокие показатели ПР, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости. Преимуществом программы BR стало меньшее количество инфекционных осложнений, что особенно важно для ослабленных и пожилых больных .

Серьёзной проблемой в терапии ХЛЛ остаётся рефрактерность к флударабину, которая ассоциируется с резистентностью к другим цитостатикам и низкой медианой ОВ, не превышающей 1-2 лет.

Алемтузумаб (Кэмпас), представляющий собой анти-CD52 антитела, применялся в лечении резистентных форм ХЛЛ. Алемтузумаб индуцирует клинический ответ у 40 % пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ и у 80 % пациентов при использовании в терапии первой линии . В отличие от большинства других схем при ХЛЛ алемтузумаб оказался одинаково эффективен у пациентов с делецией 17р хромосомы по сравнению с другими цитогенетическими подгруппами. Добавление алемтузумаба к программе FCR способствовало достижению быстрого ответа у пациентов с рецидивирующим течением ХЛЛ, но сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений как во время проведения терапии, так и после ее окончания .

В течение пяти последних лет появились моноклональные анти-СD20 антитела нового поколения. Хорошие результаты в лечении ХЛЛ получены при использовании офатумумаба. Офатомумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело к CD20 антигену, обладающее способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов. В международном исследовании 138 больных были разделены на две группы: 59 человек, резистентных к флударабину и алемтузумабу (FA-реф.), 79 - устойчивых к флударабину (BF-реф.), и наличием противопоказаний к назначению алемтузумаба. Группа BF-реф. характеризовалась большой опухолевой массой (лимфатические узлы более 5 см). Общий процент ответа составил 58 % в первой группе и 47 % второй. Полная регрессия симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия достигнуты в 57 % и 48 % случаев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составила 5,7 и 13,7 месяцев в FA-реф. группе, и 5,9 и 15,4 месяцев в BF-реф. группе, соответственно . Обинутузумаб - глико-инженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов.

В открытом рандомизированном 2-этапном 3-групповом исследовании «CLL11» (III фаза) сравнивали безопасность и эффективность комбинации «обинутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) с хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; этап 1a), а также оценивали эффективность комбинации G-Clb в сравнении ритуксимаба в сочетании с Clb (R-Clb; этап 2) у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и, как минимум, одним сопутствующим заболеванием и (или) клиренсом креатинина< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Всем молодым, соматически сохранным первичным больным с делецией 17p рекомендуется поиск донора для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови не оправдало себя в связи с развитием большого числа рецидивов.

Несмотря на появление новых препаратов, пациенты с делецией (17p)/TP53 мутацией представляют группу с неблагоприятным прогнозом. Перспективным направлением в лечении больных из группы высокого риска является таргетная терапия - использование препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фостаматиниб - ингибитор Syk, PCI-32765 (ибрутиниб) - ингибитор Btk, СAL-101 (иделалисиб) - ингибитор PI3K. Эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность. Характерной особенностью действия препаратов является быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом, что, вероятно, связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток . Согласно рекомендациям группы исследователей из Германии, при обнаружении (17p)/TP53 мутации в первой линии необходимо назначение PCI-32765 или СAL-101 в сочетании с ритуксимабом. Использование СAL-101 сопровождалось развитием большого числа инфекционных осложнений, у части больных со смертельным исходом. К настоящему моменту, в связи с участившимися осложнениями, часть исследований закрыты.

Согласно результатам наблюдений за пациентами, принимавших ибрутиниб в течение трёх лет, обнаружено уменьшение гематологической токсичности и количества инфекционных осложнений, при этом отмечено увеличение частоты общего ответа на терапию и длительность ремиссий .

В последнее время активно ведутся исследования по использованию ингибиторов белков семейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навитокслакс) и ABT-199 (венетоклакс). Первоначально перспективным казалось использование АВТ-199 в монотерапии, но в дальнейшем выявили важный побочный эффект - тромбоцитопению . В одном из протоколов лечения разовая доза ABT-199 у трех пациентов с резистентным ХЛЛ привела к лизису опухоли в течение 24 часов . Несмотря на хорошие результаты, связанные с применением новых препаратов, их механизм действия и потенциальная выгода от их комбинации с традиционными препаратами ещё требует более тщательного изучения.

Иммунотерапия и химиотерапия усугубляют имеющуюся у больных ХЛЛ гипогаммаглобулинемию. Более того, химиотерапия приводит к подавлению всех звеньев иммунного ответа, что чревато увеличением риска развития инфекционных осложнений, существенно ограничивающих возможности проведения специфического лечения и служащих в большинстве случаев одним из звеньев танатогенеза. Прогноз для выздоровления зависит от целого ряда причин, таких как течение основного заболевания, состояние гранулоцитарного ростка кроветворения, возбудителя инфекционного заболевания, его распространенности, локализации инфекции, чувствительности возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным препаратам, а также наличия сопутствующей патологии. В целях определения роли сопутствующей патологии в выживаемости больных германская группа по изучению лимфом провела два многоцентровых исследования, включив в них в общей сложности 555 больных ХЛЛ. Пациентов разделили на три группы в зависимости от проводимой химиотерапии: получавшие флударабин с циклофосфамидом, монотерапиюфлударабином, а также хлорбутин. Исследования доказали, что наиболее эффективным в качестве терапии первой линии является комбинированное применение флударабина с циклофосфамидом, а коморбидность является независимым негативным фактором прогноза. Так, ОВ пациентов, имевших два и более сопутствующих заболевания, составила 71,7 против 90,2 месяцев в группе пациентов с одним заболеванием или отсутствием сопутствующей патологии. ВБП в первой и второй группе составила соответственно 21 % и 31,5 %. На подобное сочетание данных, а именно - низкой общей и беспрогрессивной выживаемости больных первой группы с индексом коморбидности ≥2 хочется обратить особое внимание, поскольку высокая частота прогрессирования ХЛЛ в данной группе связана с редуцированием доз противоопухолевых препаратов из-за сопутствующей патологии с целью минимизирования осложнений. Стремление уменьшить летальность, обусловленную лекарственной токсичностью, привело к увеличению частоты рецидивов и прогрессирования ХЛЛ, что, в конечном итоге, отразилось на общей выживаемости больных и привело к ее сокращению .

Таким образом, разработка алгоритмов терапии хронического лимфолейкоза должна базироваться на следующих основных позициях: во-первых, следует применять наиболее эффективные противоопухолевые режимы; во-вторых, в лечении необходимо учитывать не только цитогенетические особенности ХЛЛ, а также возраст больных и сопутствующую патологию; в-третьих, следует совершенствовать сопроводительную терапию, призванную минимизировать лекарственно-обусловленную летальность.

Библиографическая ссылка

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

– онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом . Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов , составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

• Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением . Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
• Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза . Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
• Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
• Костномозговая форма хронического лимфолейкоза . Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
• Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки .
• Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией . Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
• Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
• Волосатоклеточный лейкоз . Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
• Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза . Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов , нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией .

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения . На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом . Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит , который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай , который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе .

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия . Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга . У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.